[发明专利]一种反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法

权利要求书

1.一种反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）消旋的氯代苯乙醇(Ⅰ)与手性有机小分子N-保护脯氨酸，在缩合剂A1和催化剂C1的作用下，发生动力学拆分反应，高选择性得到手性氯代醇(Ⅱ),反应式如下；

；

2）将步骤1）中制得的手性氯代醇(Ⅱ)在碱性条件下产生环氧化合物(Ⅲ),反应式如下；

；

3）将步骤2）中制得的环氧化合物(Ⅲ)与TEPA反应，在碱性条件下生成环丙基甲酸乙酯(Ⅳ),反应式如下；

；

4）将步骤3）中制得的环丙基甲酸乙酯(Ⅳ)在碱性条件下脱去酯基，生成环丙基甲酸(Ⅴ),反应式如下；

；

5）将步骤4）中制得的环丙基甲酸(Ⅴ)与叠氮化物通过Curtius重排生成目标化合物（3）,反应式如下；

。

2.根据权利要求1所述的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤1）中的N-保护脯氨酸选自Boc-R-脯氨酸、Cbz-R-脯氨酸、Bz-R-脯氨酸或Bn-R-脯氨酸；所述的缩合剂A1选自1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-羟基-苯并-三氮唑、二环己基碳二亚胺或2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，所述的催化剂C1选自4-二甲氨基吡啶，所述的溶剂为非质子性溶剂，所述的N-保护脯氨酸的用量为0.5-0.9当量，所述的反应温度为-20～30^oC。

3.根据权利要求2所述的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述的非质子性溶剂选自DMF、DMSO、DCM或二氯乙烷，所述的N-保护脯氨酸的用量为0.7当量，所述的反应温度为室温。

4.根据权利要求1所述的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤2）中碱为氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾；所述的溶剂为极性非质子性溶剂，所述的反应温度为0～100^oC。

5.根据权利要求4所述的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述的极性非质子性溶剂选自DMF、DMSO或者水；所述的反应温度为室温。

6.根据权利要求1所述的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤3）中，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾；所述的溶剂为水。

7.根据权利要求1所述的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤4）中,所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾；所述的溶剂为水，所述的碱水解温度为20～100^oC，所述的中和所用的强酸为无机酸或有机酸，所述的pH值小于7。

8.根据权利要求7所述的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述的碱水解温度为60^oC，所述的无机酸选自硫酸、浓盐酸或磷酸，所述的有机酸选自甲酸或乙酸，所述的pH值为4。

9.根据权利要求1所述的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤5）中，所述的叠氮化物选自叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化铜或叠氮磷酸二苯酯，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶；所述的反应溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇或叔丁醇。