[发明专利]一种反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗凝血药物替卡格雷的中间体的制备方法，具体

地说，涉及一种反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法。

背景技术

由阿斯利康公司（AstraZeneca）研发的替卡格雷（Ticagrelor）于2011年7月20日获FDA批准用于减少急性冠状动脉综合征（ACS）患者血栓事件的发生。替卡格雷是一种新型的，具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体（ADP）拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。 

 替卡格雷的化学结构如下式所示：

           

 在现有的工业化生产提卡格雷的合成工艺路线中，反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基)环丙胺（式3）是必需的中间体。

 鉴于该中间体的重要性，许多科研机构和公司开展其合成工艺的研究。主要的合成路线有如下几条：

 路线一：美国专利(US2003148888和US20070049755)报道了以香叶醇为手性辅基的合成路线，该路线使用硫Witting试剂构建三元环。

路线二：文献（Bioorg Med  Chem Lett, 2007, 17(21),6013-6018）报道了以樟脑内酰胺为手性辅基的合成路线。以重氮甲烷构建三元环。

路线三：文献（Bioorg Med Chem, 2009,17;2388-2399）报道了以-苯基-2-恶唑烷酮手性辅基的合成路线。

路线四:文献（WO2008018822;WO2008018823; Org,ProcessＲes Dev, 2002,6: 618-620）报道了以二氟苯为起始原料，不对称催化构建三元环的合成路线。

现有技术中存在着以下不足之处：

1）合成工艺路线步骤多，操作繁琐，不易于工业化生产；

2）现有技术中采用手性辅基法合成手性氯代醇（Ⅱ），反应条件繁琐，不易于操作;

3）现有技术中产物收率低，纯度很难提高。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法。

本发明的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，包括以下步骤：

1）消旋的氯代苯乙醇(Ⅰ)与手性有机小分子N-保护脯氨酸，在缩合剂A1和催化剂C1的作用下，发生动力学拆分反应，高选择性得到手性氯代醇(Ⅱ),反应式如下；

；

2）将步骤1）中制得的手性氯代醇(Ⅱ)在碱性条件下产生环氧化合物(Ⅲ),反应式如下；

；

3）将步骤2）中制得的环氧化合物(Ⅲ)与TEPA反应，在碱性条件下生成环丙基甲酸乙酯(Ⅳ),反应式如下；

；

4）将步骤3）中制得的环丙基甲酸乙酯(Ⅳ)在碱性条件下脱去酯基，生成环丙基甲酸(Ⅴ),反应式如下；

；

5）将步骤4）中制得的环丙基甲酸(Ⅴ)与叠氮化物通过Curtius重排生成目标化合物（3）,反应式如下；

。

    所述的步骤1）中的N-保护脯氨酸选自（叔丁氧羰基）Boc-R-脯氨酸、（苄氧羰基）Cbz-R-脯氨酸、（苯基）Bz-R-脯氨酸或（苄基）Bn-R-脯氨酸；所述的缩合剂A1选自EDCI（1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐）、 HOBt（1-羟基-苯并-三氮唑）、 DCC（二环己基碳二亚胺）或 HATU（2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯），所述的催化剂C1选自DMAP（4-二甲氨基吡啶），所述的溶剂为非质子性溶剂，所述的N-保护脯氨酸的用量为0.5-0.9当量，所述的反应温度为-20～30^oC。

 所述的非质子性溶剂选自DMF（二甲基甲酰胺）、DMSO(二甲基亚

砜)、DCM（二氯甲烷）或二氯乙烷，所述的N-保护脯氨酸的用量为0.7当量，所述的反应温度为室温。

 所述的步骤2）中碱为氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、