[发明专利]一种4-氯-6,7-二-（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及4-氯-6,7-二-（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉的制备方法，属于药物制备的技术领域。

背景技术

4-氯-6,7-二-（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉是抗肿瘤新药盐酸埃罗替尼的关键中间体，其结构式如式1：

式1

盐酸埃罗替尼（erlotinib hydrochloride），化学名称为N-（3-乙炔苯）-6，7-二（甲氧己氧）-4-喹唑啉胺盐酸盐，其结构式见式2，是由罗氏(Roche）、奥西（OSI）生物制药公司及基因泰克（Genentech）制药公司共同研发的治疗非小细胞肺癌和晚期胰腺癌的新药，2004年获FDA批准，2005年在美国上市。

式2

盐酸埃罗替尼的作用机制是能与细胞内TK结构域上三磷酸腺苷(ATP)位点竞争性结合，可逆性、选择性抑制EGFR相关的TK活性及细胞内磷酸化过程，从而抑制下游信号转导通路，拮抗血管生成、细胞扩散及增殖作用，阻断肿瘤组织生长。

作为盐酸埃罗替尼的关键中间体，4-氯-6,7-二-（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉文献报道的合成方法主要有以下三种：

（1）Schnur等在US547498报道了4-氯-6,7-二-（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉的合成路线，即以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，先和溴乙基甲基醚反应，再经过烷氧基化、硝化、还原、成环、氯化得到4-氯-6,7-二-（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉，其合成路线如下所示：

该路线的不足之处在于原料3,4-二羟基苯甲酸乙酯价高难得，还原硝基时使用价格昂贵的二氧化铂，生产成本偏高。

（2）Chandregowda等在[Heterocycles,2007,71(1),39-48]报道了另一种合成方法，该方法以3,4-二羟基苯甲醛为原料，先和溴乙基甲基醚反应，再经过成肟、脱水、硝化、环化、氯化得到4-氯-6,7-二-（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉，其合成路线如下所示：

该路线中，成肟过程使用了吡啶，由于吡啶恶臭，生成操作过程中环境恶劣，环保压力较大；且其硝化是在加热条件下以浓硝酸为介质进行硝化的，该步副反应的较为严重发生，收率较低；另外，该路线中硝基的还原使用了水合肼，毒性较大。

（3）Adriana Chilin等在[Tetrahedron,2010,66(4),962-968]报道了4-氯-6,7-二-（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉的另一条合成路线，即3，4-二羟基硝基苯醚化、还原、甲酰化、环化、氧化、氯化而得。

此路线所使用的原料3，4-二羟基硝基苯在制备上是通过邻苯二酚的硝化而得，该工艺危险性大，因此原料不易获得；其次，该路线成环过程是在微波辐射条件下完成，在工业化生产中难以运用；最后该路线对喹唑啉的氧化使用了硝酸铈铵，合成中容易产生大量的废水，导致环境污染。

发明内容

为克服上述方法的不足之处，本发明的目的是提供一种成本低、安全性好、产率高、易于放大的4-氯-6,7-二-（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉的制备方法。4-氯-6,7-二-（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉的制备方法的步骤如下：

a.将3,4-二-（2-甲氧基乙氧基）-苯甲醛溶于有机溶剂中，在0℃～20℃下滴加质量百分浓度为40～90%浓硝酸，然后于20～80℃反应3～10小时，反应完成后加水，用甲苯萃取，洗涤，干燥，浓缩得4，5-二-（2-甲氧基乙氧基）-2-硝基苯甲醛，浓硝酸和3,4-二-（2-甲氧基乙氧基）-苯甲醛的摩尔比1～10:1；

b.4，5-二-（2-甲氧基乙氧基）-2-硝基苯甲醛溶于有机溶剂中，在20～80℃下和质量百分浓度为10～50%的高锰酸钾水溶液反应2～10小时，反应完毕，过滤，酸化，抽滤得到4，5-二-（2-甲氧基乙氧基）-2-硝基苯甲酸，高锰酸钾和3,4-二-（2-甲氧基乙氧基）-6-硝基苯甲醛的摩尔比为1～5:1；

c.4，5-二-（2-甲氧基乙氧基）-2-硝基苯甲酸与醇在催化剂的条件下回流反应6～48小时,反应毕，浓缩走醇，残留物以有机溶剂溶解，用弱碱的水溶液洗涤，干燥，再蒸除溶剂得到4，5-二-（2-甲氧基乙氧基）-2-硝基苯甲酸乙酯；醇与3,4-二-（2-甲氧基乙氧基）-6-硝基苯甲酸的体积重量比1～5ml/g