[发明专利]一种阿尼芬净侧链中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属医药合成领域，具体涉及一种阿尼芬净侧链中间体的制备。

背景技术

阿尼芬净(anidulafungin)，结构式1所示，是第三代棘自菌素类的半合成抗真菌药，是两性霉素B的衍生物。该药由美国Vicuron制药公司研制，FDA在2004年5月24日接受临床申请，后被辉瑞公司收购，商品名Eraxis，2006年12月在美国上市。这种结构的改变使得阿尼芬净较其他棘白菌素类抗真菌药具有更大的分布容积和更广谱的抗菌活性。

阿尼芬净通过抑制，葡聚糖合成酶(许多致病性真菌合成细胞壁主要部分所需要的酶，在哺乳动物的细胞内没发现)，从而导致细胞壁破损和细胞死亡。临床前研究证实具有强大的体内外抗真菌活性，且不存在交叉耐药性。阿尼芬净不经过肝代谢和肾清除，使联合用药以及肝、肾功能不良患者无需调整剂量成为可能。对于念珠菌属，MIC低于氟康唑和卡泊芬净。且用药安全，耐受性好，对治疗念珠菌和霉曲菌引起的严重感染具有广阔的前景。

阿尼芬净作为一种半合成抗真菌剂，是由培养各种微生物制得的环肽抗真菌剂衍生而来。所有这些抗真菌剂的结构特征是：有一个环六肽核，环氨基酸的一个氨基带有一个脂肪酰基，该脂肪酰基形成一个链。通过酶的脱酰基作用将侧链除去得到自由核，再将核的氨基酰化得到半合成抗真菌化合物。

US4293489、US4293482披露了该类环肽抗真菌化合物，可以通过将脂肪酸侧链从环肽核上除去而生成游离氨基，该游离氨基用合适的酰基重新酰化，例如棘白菌素B核用某些非天然的侧链部分重新酰化而得到了许多抗真菌剂。

EP0561639；JP1994056892公开了一种合成阿尼芬净的方法，将环六肽核与4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸-2，4，5-三氯苯酚酯缩合得目标产品。

并给出了该羧酸酯的合成方法，将2，4，5-三氯苯酚和4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸在二氯甲烷中反应制得，缩合剂为N，N-二环己基碳化二亚胺。

J Med Chem 1995，38(17)，3271，Semisynthetic chemical modification of the antifungal lipopeptidechinocandin B(ECB)：Structure-activity studies of the lipophilic and geometric parameters of polyarylated acyl analogs of ECB(作者Debono，M.；Turner，W.W.；LaGrandeur，L.；Burkhardt，F.J.；Nissen，J.S.；Nichols，K.K.；Rodriguez，M.J.；Zweifel，M.J.；Zeckner，D.J.；Gordee，R.S.；et al.)，提供了一种阿尼芬净的制备方法，合成路线如下：

该方法给出了4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸(Ⅷ)的合成方法，该化合物与2，4，5-三氯苯酚成酯活化后，与环肽母核通过肽键缩合得到阿尼芬净。

由此可见4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸是用于半合成阿尼芬净N-酰基侧链的关键中间体，结构式如下所示：

WO9631228A提供一种通过合成三联苯酯，然后在碱性条件下水解得到4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸的方法。具体过程为：a.在四氢呋喃中冷至-78℃，芳基卤化物加入仲丁基锂和硼酸三异丙酯，搅拌反应后加水，用酸处理后减压蒸除有机层过滤固体沉淀物，用正己烷洗涤得纯的芳基硼酸；b.在甲苯中，将芳族硼酸、4-碘苯甲酸甲酯和碳酸钾混合，然后加四(三苯膦)钯，回流7小时，除去碳酸钾真空处理，剩余物与乙腈研磨，过滤收集产物固体即可。