[发明专利]一种合成瑞替加滨的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，特别涉及一种合成瑞替加滨的方法。

背景技术

瑞替加滨，化学名：N-(2-氨基-4-(4-氟苄氨基)苯基)氨基甲酸乙酯，其结构式如下：

瑞替加滨是一种具有新作用机制的抗癫痫药。瑞替加滨(retigabine)最先由Valeant制药公司开发，并于2011年3月在欧盟上市，是目前惟一一个通过促进钾通道开放发挥作用的广谱抗癫痫药物。研究证实，瑞替加滨的抗癫痫作用与电压门控型钾离子通道（KCNQs）有关，其主要作用于KCNQ2/3通道调节M型钾电流（[Ik（M）]）。瑞替加滨的抗痫机制决定了其作用特点有别于其它抗癫痫药物，它不作用于神经元的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA），亦不能阻断神经元钠离子电流的内向钾电流和混合性钙离子电流，而是通过激活γ-氨基丁酸（GABA）诱导的电流而起作用。

目前公开报道的合成瑞替加滨的方法有以下几种：

中国专利CN101921195中报道的合成路线如下：

美国专利US20030023111中报道的合成路线如下：

德国专利DE4200259以及美国专利US5384330报道的合成路线如下：

在德国专利DE4200259以及美国专利US5384330报道的合成路线中，用到Raney nickel作为催化剂，使用时极易容易着火不利于产业化。以二异丙基乙胺/氯甲酸乙酯为酰基化体系时收率较低。中国专利CN101921195中报道的合成路线用到了水合肼，毒性较大，使用比较危险。

发明内容

本发明提供一种全新的瑞替加滨的合成方法，原料2-氨基-4-（4-氟苄氨基）1-硝基苯在反应溶剂中，以Pd/C为催化剂催化氢化反应，过滤反应液，滤液加焦碳酸二乙酯进行缩合反应得到瑞替加滨。

作为优选，反应溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇或叔丁醇，最优选为乙醇。

作为优选，所述缩合反应温度选自0-50℃。

更优选地，所述缩合反应温度选自5-25℃。更佳地，所述缩合反应温度选自10-15℃。

作为优选，所述缩合反应中2-氨基-4-（4-氟苯甲氨基）1-硝基苯与焦碳酸二乙酯的物质的量的比为1:2-2:1。

更优选地，所述缩合反应中2-氨基-4-（4-氟苯甲氨基）1-硝基苯与焦碳酸二乙酯为1:1.2-1.2:1。

最优选地，所述缩合反应中2-氨基-4-（4-氟苯甲氨基）1-硝基苯与焦碳酸二乙酯为1:1。

本发明所述方法以2-氨基-4-（4-氟苄氨基）1-硝基苯为原料，将催化氢化与酰基化两步串联得到N-(2-氨基-4-(4-氟苄氨基)苯基)氨基甲酸乙酯，合成路线如下：

本发明所述方法氢化反应的催化剂以含水Pd-C代替Raney Ni，避免了使用容易着火，危险性强的Raney Ni，有利于路线的放大和产业化。催化氢化与酰基化两步串联，两步之前中间仅将催化剂过滤掉，使得路线操作更加简单，且提高了收率。

在本发明的具体实施方式中，原料2-氨基-4-（4-氟苄氨基）1-硝基苯的合成路线为：

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

1、Pd-C催化氢化与酰基化两步串联，路线操作更加简单；

2、降低了成本；

3、提高了安全性，德国专利使用的Raney-Ni，使用时存在着火危险，本发明使用含水50%的Pd/C做催化剂代替Raney-Ni，降低了危险性。

4、提高了收率，本发明所述方法合成瑞替加滨的收率达到48%，较目前报道的收率有显著提高。

具体实施方式

本发明公开了一种合成瑞替加滨的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1：2-氨基-4-（4-氟苯甲氨基）-1-硝基苯的制备