[发明专利]多功能仿生聚合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种仿生聚合物及其制备方法和应用，具体涉及一种多功能仿生聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤已经成为人类健康的第一杀手，药物治疗是治疗肿瘤必不可少的阶段，化疗方法治疗肿瘤研究取得了重大进展。理论上讲，化疗疗法可以完全治疗肿瘤，但是当前肿瘤病人特别是晚期癌症病人的生存期较短，癌症几乎成为了不治之症。导致癌症治疗过程中药物治疗效果有限的原因是：1)抗肿瘤药物一般为脂溶性，在体内水性环境下溶解度不大，药物的利用率较低，影响治疗疗效；2)药物和传统的药物载体会被体内网状内皮系统(RES)吸收，因而药物在体内的循环时间短，长循环性能较差。如聚乳酸纳米粒子的药物载药体系在体内只要几分钟就会有一半会被RES系统吸收，而血液循环一周的时间约为二十分钟，导致药效大大降低；3)化疗的副作用较大，导致化疗过程中的并发症出现，损害患者身体其他器官的机能，很多的晚期肿瘤病人是死于化疗所产生的并发症，导致治疗失败。

纳米粒子、脂质体、胶束等纳米级的药物载体体系包裹药物可有效提高脂溶性药物的水溶性，从而提高药物在人体内的利用度。

叶酸是人体所必须的一类维生素，多种肿瘤细胞表面含有叶酸受体，因而叶酸可在多种肿瘤细胞表面过度表达。通过利用叶酸这种特殊的过度表达作用，可将叶酸分子引入到药物分子上或是药物载体上以便将药物或是负载有药物的载体导入肿瘤细胞和病变组织中。在治疗肿瘤细胞、病变组织和器官的同时，大大减少对正常细胞的副作用。

将叶酸配体引入到药物分子或是药物载体上，常见的是利用DCC/NHS反应体系以将叶酸中的氨基或是羧基和药物或是药物载体中的末端官能团进行反应，而DCC/NHS此体系的催化效率普遍不高，转化率为20-40％。本发明使用活性酯基团作为叶酸等靶向制剂的反应位点，具有条件温和，转化率高的特点，活性酯基团接枝氨基反应时的转化率接近100％(Yongkuan Gong，Liping Liu，Phillip B.Messersmith.Doubly Biomimetic Catecholic Phosphorylcholine Copolymer：A Platform Strategy for Fabricating AntifoulingSurfaces[J].Macromolecular Bioscience，2012，DOI：10.1002/mabi.201200074)。

磷酰胆碱是生物细胞外层膜的亲水端基，在药物载体材料表、界面构建含磷酰胆碱基团的涂层，与水接触时其表面自动形成亲水层，会被细胞认为是自体，可获得优良的生物相容性，不会被网状内皮系统(RES)所识别，在体内具有隐形功能，从而获得可在体内环境中长时间存在的药物包裹物。

在药物载体体系表、界面构建含磷酰胆碱基团的抗污涂层的方法包括化学键合和物理涂覆。通过化学键合方式构建的涂层与药物载体的表、界面作用牢固，在体内复杂环境下可保持较好的稳定性能，然而通过化学键合方式构建的涂层有着难以克服的缺陷，一方面，通常情况下化学键合方式的接枝密度有限，涂层太薄，难以获得理想的抗生物污染和生物相容性能；另一方面，化学键合方式构建的涂层过程复杂、步骤多、条件苛刻。含磷酰胆碱基团聚合物涂层可通过物理吸附或化学键合附着于被修饰材料表面。然而，以物理吸附作用结合的两亲性聚合物涂层分子，在体内复杂环境中有可能发生溶解、降解等作用而流失。

贻贝是一种广泛存在于海洋中的甲壳类生物，在复杂的海洋环境中可以牢固地附着于几乎任何表面上。仿照贻贝粘附蛋白主要成分邻苯二酚基团的万能粘附作用，Lee等人制备了邻苯二酚接枝的聚乙二醇及胶水(Langmuir，2010，26，3790-3793，Nature，2007，448，338-341)。将贻贝粘附蛋白功能成分引入到聚合物侧链，通过简单的物理过程，涂层和基材的作用力可以和经过化学过程得到的涂层相媲美。

本发明将具有万能粘附作用的邻苯二酚基团，具有优异抗生物污染性能的季铵基、吡咯烷酮基团、磷酰胆碱基团、聚乙二醇、吡啶盐、磺酸基、磷酸基、羧酸基或硫酸基，具有靶向功能的叶酸、叶酸乙二胺、单克隆抗体、受体、生长因子抑制剂、生长因子阻断剂、激酶抑制剂及其衍生物引入到同一聚合物侧链上，获得具有靶向功能仿生共聚物及构建多功能仿生共聚物涂层的新方法，以获得具有长循环性能、靶向功能的载药体系。

发明内容