[发明专利]用于口服胰岛素递送的pH敏感性纳米粒子

权利要求书

1.一种pH敏感性纳米粒子，其包含(a)胰岛素、(b)疏水聚合物、(c)pH敏感性聚合物、(d)内部稳定剂和(e)外部含水稳定剂。

2.根据权利要求1所述的pH敏感性纳米粒子，其中所述疏水聚合物选自由聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物(乳酸∶羟基乙酸的比率＝85∶15)、聚聚乳酸羟基乙酸共聚物(乳酸∶羟基乙酸的比率＝75∶25)、聚乳酸羟基乙酸共聚物(乳酸∶羟基乙酸的比率＝50∶50)组成的组，其中所述疏水聚合物的分子量在20,000到40,000道尔顿的范围内。

3.根据权利要求1所述的pH敏感性纳米粒子，其中所述pH敏感性聚合物是HPMCP，所述HPMCP选自由HP50和HP55组成的组。

4.根据权利要求3所述的pH敏感性纳米粒子，其中所述pH敏感性聚合物是HP55。

5.根据权利要求1所述的pH敏感性纳米粒子，其中所述内部稳定剂选自由甘油和聚乙烯醇组成的组，其中所述外部含水稳定剂是聚乙烯醇，且其中聚乙烯醇的分子量在31,000到50,000道尔顿的范围内。

6.一种制备根据权利要求1所述的负载胰岛素的pH敏感性纳米粒子的方法，所述方法包括：

(a)形成包含胰岛素和内部稳定剂的溶液A；

(b)形成包含疏水载体、pH敏感性聚合物以及溶剂二氯甲烷与丙酮的溶液B；

(c)形成包含外部含水稳定剂的溶液C；

(d)通过第一次超声乳化而形成包含溶液A和溶液B的初始乳液；

(e)通过第二次超声乳化而形成复乳液，其包含所述初始乳液和溶液C的外部含水稳定剂；

(f)通过蒸发所述溶剂、水洗、离心所述纳米粒子和冷冻干燥而形成所述负载胰岛素的pH敏感性纳米粒子。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述溶液A是通过将一份所述胰岛素溶解于作为所述内部稳定剂的两份pH 2的0.1％聚乙烯醇中而形成。

8.根据权利要求6所述的方法，其中所述溶液B是通过将两份聚乳酸羟基乙酸共聚物和一份HP55溶解于所述溶剂二氯甲烷与丙酮中而形成。

9.根据权利要求6所述的方法，其中0.5-1mL的所述溶液A倒入3-5mL的所述溶液B中以形成第一混合物，接着立即将所述第一混合物在40-60W下经历所述第一次超声乳化30-60秒以形成所述初乳。

10.根据权利要求6所述的方法，其中所述复乳是通过混合3.5-6mL的所述初乳与20-40mL的所述溶液C以形成第二混合物，然后将所述第二混合物在40-60W下经历所述第二次超声乳化60-120秒以形成所述复乳而形成。

11.根据权利要求6所述的方法，其中所述负载胰岛素的pH敏感性纳米粒子如下形成：通过在45℃和451mbar下蒸发所述复乳中的溶剂15分钟，并在10℃和20,000rpm下离心10分钟以获得残留物，然后通过所述水洗至少两次、接着进行所述冷冻干燥使所述残留物沉淀。

12.根据权利要求6所述的方法，其中二氯甲烷与丙酮的体积比具有4∶1到3∶1的范围。

13.根据权利要求6所述的方法，其中所述纳米粒子具有约100-300纳米的平均粒度。

14.根据权利要求7所述的方法，其中所述胰岛素的量是约5mg，而所述0.1％聚乙烯醇的体积是约10mL。

15.根据权利要求8所述的方法，其中所述聚乳酸羟基乙酸共聚物的量是约100mg，而HP55的量是50mg。

16.一种用于制备口服组合物的pH敏感性纳米粒子，其由根据权利要求6所述的方法制备。

17.一种用于递送胰岛素到有需要的受试对象的口服组合物，其包含多个根据权利要求1所述的pH敏感性纳米粒子。

18.一种用于递送胰岛素到有需要的受试对象的口服组合物，其包含多个根据权利要求16所述的pH敏感性纳米粒子。

19.一种药学上可接受的载体，其包含一个或多个根据权利要求1所述的pH敏感性纳米粒子。

20.一种药学上可接受的载体，其包含一个或多个根据权利要求16所述的pH敏感性纳米粒子。