[发明专利]用于口服胰岛素递送的pH敏感性纳米粒子

说明书

相关申请的交叉引用

本专利申请要求于2011年8月4日提交的美国临时专利申请第61/573,009号的优先权，所述美国临时专利申请的公开内容以引用的方式并入本文。

技术领域

本发明涉及可用于生物医药技术领域的纳米粒子和其制备方法，特别涉及pH敏感性纳米粒子和其制备方法。

背景技术

糖尿病的特征是血液葡萄糖含量长期保持很高。到2007年为止，全世界有大约250,000,000名糖尿病患者，特别是在不发达国家和发展中国家。据估计到2025年为止将会有380,000,000名患者。因此，糖尿病是一个严重的全球性问题。

因为胰岛素的半衰期短并且在胃肠道中发生降解，所以胰岛素以液体注射形式递送以用于治疗糖尿病。它必须频繁地提供给患者，这会带来极大的不便和经济负担。亟需针对胰岛素开发一种更方便的非注射形式。已经广泛研究了口服剂型。胰岛素pH敏感性纳米粒子可以控制胰岛素释放并提高其口服生物利用度。

PCT公布第WO2010113177-A2号公开一种口服胰岛素pH敏感性药剂，其包含胰岛素和Eudragit L100。所述药剂在粒度40μm时显示良好的pH敏感性，然而，这一粒度不适合于胰岛素吸收。此外，该公开的制备技术具有某些局限，因为所需的包含液体石蜡的药剂的复乳液是不稳定的，且溶剂的蒸发较慢。

专利申请公布第US2010021549-A1号提供一种核-壳粒子，其包含胰岛素和pH敏感性聚合物。所述pH敏感性聚合物是HPMCP和HPMCAS。胰岛素从粒子中的释放在酸性介质中慢，而在中性介质中快。所述粒子是通过流化床喷雾技术制备，粒度为2mm。

论文(J Pharm Sci-US，2007，96，421)描述一种由HP55和PLGA组成的口服胰岛素pH敏感性纳米粒子。所述纳米粒子是通过溶剂挥发法制备。在这种方法中，聚合物和胰岛素两者都溶解于含水溶剂中，这具有某些局限性。虽然在浓度较高时容易发生相分离，但这种方法的缺点为封装效率较低。此外，虽然胰岛素容易向外扩散，但pH敏感性却较低。

HP55是一种pH敏感性纤维素包衣，它被设计用于肠溶包衣物质中。HP55可以经受住与酸性胃环境的长时间接触，但在小肠的微酸性到中性的流体中容易溶解。当用于制备负载胰岛素的纳米粒子时，HP55能够减少胃中的胰岛素释放且因此增加生物利用度。

然而，仍然需要可口服递送且具有增加的生物利用度的胰岛素粒子，以及制备高产量的所述胰岛素粒子的方法。

发明内容

本发明的一个目的是使用经过改进的复乳溶剂挥发法(double emulsion solvent evaporation method)(也称作复乳溶剂挥发法)来提供新颖且有效的用于口服胰岛素递送的pH敏感性纳米粒子。负载胰岛素的纳米粒子对pH变化具有敏感性，且因此可以快速溶解于小肠的上部区域并释放胰岛素。pH敏感性纳米粒子可以被配置为控制胰岛素释放并提高其口服生物利用度。通过将两种不同的溶剂与溶解的聚合物、pH敏感性聚合物和生物可降解的聚合物进行混合，以及通过使用胰岛素溶液和聚乙烯醇(PVA)溶液，可以通过超声乳化来形成复乳液，且溶剂的蒸发引起最终形成pH敏感性纳米粒子。与通过常规的单乳溶剂扩散方法制备的粒子相比，发现通过本发明的复乳溶剂挥发法制备的pH敏感性纳米粒子可以增加胰岛素的生物利用度。

本发明的方法增加现有技术特有的一个步骤，也就是通过复乳来产生纳米粒子。复乳形成步骤包载亲水药物，并且可以快速蒸发溶剂以形成纳米粒子。与现有技术相比，本发明的优势在于其可以从pH敏感性纳米粒子中完全释放出胰岛素。本发明还具有避免低包封率的优势。现有技术仅提供了约65％的包封率，但使用本发明的方法可以获得高达95％的包封率。本发明还提供其它优势，与现有技术相比，本发明产生更好的pH敏感性的胰岛素释放。