[发明专利]一种氨曲南侧链小环的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及医药化工合成领域，特别涉及一种氨曲南侧链小环的制备方法。

(二)背景技术

氨曲南是β-丙酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、杀菌力强、副反应少等优点。抗菌谱主要包括革兰阴性菌，诸如大肠杆菌、克雷白杆菌、沙雷杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌及其他假单胞菌、某些肠杆菌属、淋球菌等。临床上主要用于：尿路感染：大肠埃希菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、臭鼻克雷伯菌、柠檬酸杆菌、黏质沙雷菌引起的单纯性和复杂性肾盂肾炎以及反复发作性膀胱炎；下呼吸道感染：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、肠杆菌属和黏质沙雷菌所致的肺炎和支气管炎；血流感染：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌、黏质沙雷菌和肠杆菌属引起的血流感染；皮肤软组织感染：大肠埃希菌、奇异变形杆菌、黏质沙雷菌、肠杆菌属、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、柠檬酸杆菌引起的皮肤软组织感染(包括手术伤口感染、溃疡和烧伤创面感染)；腹膜炎等腹腔感染：包括大肠埃希菌、臭鼻克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌、柠檬酸杆菌、黏质沙雷菌引起的腹腔感染，常需与甲硝唑等抗厌氧菌药联合应用；生殖道感染：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属(包括阴沟肠杆菌)、铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌引起的子宫内膜炎、盆腔炎等妇科感染，常需与甲硝唑等抗厌氧菌药联合应用。

在现有技术中，氨曲南侧链小环3-氨基-4-甲基-2-氧代-氮杂环丁烷磺酸的制备方法是以L-苏氨酸为基础原料，经酯化、氨解、氨基保护、甲磺酸酯化、磺酰化、基团位阻、成环、脱保护酸化等8步反应制备而来，存在制备复杂、成本高、收率低的缺点。

(三)发明内容

本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种制备方法简单、成本低、收率高的氨曲南侧链小环即3-氨基-4-甲基-2-氧代-氮杂环丁烷磺酸的制备方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种氨曲南侧链小环的制备方法，包括如下步骤：

(1)将氨基保护的苏氨酰胺和卤化试剂加入到反应器中，搅拌下加热至回流使羟基卤化，反应1h后回收卤化试剂至干，得到第一中间产物，苏氨酰胺和卤化试剂的摩尔比为1∶1.5-100；

(2)向第一中间产物中加入过量的有机溶剂溶解后，再加入碱加热至70℃反应3h使成环，得到第二中间产物，第一中间产物与碱的摩尔比为1∶1-3；

(3)将第二中间产物过滤，向滤液中滴加氯磺酸，第二中间产物与氯磺酸的摩尔比为1∶1-5，待反应完全后回收有机溶剂至干，过滤得滤渣，将滤渣晾干后加氢脱保护得到氨曲南侧链小环即3-氨基-4-甲基-2-氧代-氮杂环丁烷磺酸。

步骤(1)中卤化试剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、溴素或碘。

步骤(2)中有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或二甲基甲酰胺。

步骤(2)中碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。

本发明氨曲南侧链小环的制备方法的有益效果是：采用先成环、再上磺酸的制备方法，使制备方法简单，合成路线短，所需试剂少，中间产物少，杂质少，成本低，收率高。

(四)具体实施方式

下面通过具体实施例进一步描述本发明对目标产物的制备过程，但本发明并不局限于以下实施例。

实施例1：

该氨曲南侧链小环的制备方法，采用如下步骤：

(1)将boc-苏氨酰胺0.5mol和氯化亚砜200ml加入到反应器中，搅拌下加热至回流使羟基卤化，反应1h后回收氯化亚砜至干，得到第一中间产物；

(2)向第一中间产物中加入甲苯200ml溶解后，再加入42g碳酸钠加热至70℃反应3h使成环，得到第二中间产物；

(3)将第二中间产物过滤，向滤液中滴加110g氯磺酸，待反应完全后回收甲苯至干，过滤得滤渣，将滤渣晾干后溶于300ml甲酸中搅拌5h，过滤即得氨曲南侧链小环即3-氨基-4-甲基-2-氧代-氮杂环丁烷磺酸。

实施例2：

该氨曲南侧链小环的制备方法，采用如下步骤：

(1)将Cbz-苏氨酰胺0.5mol和氯化氧磷200ml加入到反应器中，搅拌下加热至回流使羟基卤化，反应1h后回收氯化氧磷至干，得到第一中间产物；

(2)向第一中间产物中加入甲苯200ml溶解后，再加入60g碳酸钠加热至70℃反应3h使成环，得到第二中间产物；

(3)将第二中间产物过滤，向滤液中滴加150g氯磺酸，待反应完全后回收甲苯至干，过滤得滤渣，将滤渣晾干后，滤渣加过量乙醇溶解，加5％钯炭5g，搅拌下通入氢气至反应完全，滤除催化剂，回收乙醇即得氨曲南侧链小环即3-氨基-4-甲基-2-氧代-氮杂环丁烷磺酸。