[发明专利]达非那新中间体的合成方法

权利要求书

1.达非新那中间体3-（R）-（-）-四氢吡咯（3）的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

（a）、在反应容器中加入L-羟基脯胺酸（2）、环己醇、环己烯酮，搅拌，回流；

（b）、降低温度，加入纯化水；

（c）、降低温度，加入有机溶剂，搅拌；

（d）、分相，水相为产物3-（R）-（-）-四氢吡咯（3）。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（a）中所述回流的温度为154-160℃。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（b）中所述温度为40-60℃。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（c）中所述温度为20-30℃。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（c）中有机溶剂选自环己醇、二氯甲烷或甲苯中的一种或多种。

6.达非新那中间体1-对甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-四氢吡咯（4）的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

（a）、在反应容器中加入如权利要求1中所述3-（R）-（-）-四氢吡咯（3）、碳酸钠、对甲苯磺酰氯和有机溶剂，加热反应；

（b）、分相，上层水相用有机溶剂提取，浓缩有机溶剂；

（c）、冷却，干燥，获得产物1-对甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-四氢吡咯（4）。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（a）和步骤（b）中所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种。

8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（a）中所述反应的反应温度为20-45℃。

9.达非新那中间体3-（S）-（+）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6）的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

（a）、在反应容器中加入二苯乙腈、氢氧化物、相转移催化剂、有机溶剂和1-对甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-对甲苯磺酰氧基四氢吡咯（5），加热反应；

（b）、降低温度，用溶剂依次洗涤，旋转蒸发干溶剂，获得产物3-（S）-（+）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6）。

10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（a）中所述氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠。

11.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（a）中所述相转移催化剂选自季铵盐。

12.根据权利要求11所述的合成方法，其特征在于，所述季铵盐包括四丁基氯化铵和四丁基溴化铵。

13.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（a）中所述有机溶剂选自芳香烃。

14.根据权利要求13所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯。

15.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（a）中所述加热反应的温度为90-110℃。

16.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（b）中所述温度为60-65℃。

17.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（b）中所述溶剂包括10%NaOH水溶液、水和甲醇。

18.达非新那中间体3-（S）-（+）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）四氢吡咯（7）的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

（a）在反应容器中加入如权利要求8中所述3-（S）-（+）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6）、氢溴酸和酸性有机溶剂，加热反应；

（b）冷却至室温，用有机溶剂萃取；

（c）用溶剂依次洗涤，旋转蒸发干溶剂，获得产物3-（S）-（+）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）四氢吡咯（7）。

19.根据权利要求18所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（a）中所述氢溴酸为20%-48%（w/w）的氢溴酸水溶液。