[发明专利]达非那新中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及达非那新中间体的合成方法。

背景技术

氢溴酸达非那新（darifenacin hydrobromide），化学名称为2-{1-[2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙基]-3-吡咯烷基}-2,2-二苯基乙酰胺氢溴酸盐，是由瑞士Novartis公司研发的选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，2005年首次在德国上市，临床用于治疗尿失禁、尿急和尿频等膀胱活动过度症。

现有技术中，氢溴酸达非那新的合成路线如图1所示，包括如下步骤：以反式-4-羟基-L-脯氨酸（2）为原料，脱羧，得到3-（R）-（-）-羟基四氢吡咯盐酸盐（3）。再与对甲苯磺酰氯反应得到1-对甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-羟基四氢吡咯（4）。中间体（4）和对甲基磺酸甲酯在三苯基膦，偶氮二甲酸二乙酯存在的条件下反应得到1-对甲苯磺酰基-3-（S）-（-）-对甲苯磺酰氧基四氢吡咯（5）。中间体（5）与二苯乙腈反应得到3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6），脱保护得到3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）四氢吡咯（7），然后在硫酸中水解并用酒石酸拆分，得到3-（S）-（-）-（1-氨甲酰基-1,1-二苯基甲基）四氢吡咯（9）。中间体（9）与5-（2-溴乙基）-2,3-二氢苯并呋喃反应得到达非那新碱基，再与氢溴酸成盐得到氢溴酸达非那新（1）（氢溴酸达非那新的合成，中国医药工业杂志，2007，38：825-827）。

现有合成方法中存在的问题主要有：（1）、中间体3-（R）-（-）-四氢吡咯（3）的生产，现有技术采用盐酸成盐的办法，收率低，工艺复杂，在生产过程中产生大量酸性废溶剂和含酸废水；（2）、中间体3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6）的生产，现有技术采用氢化钠为原料，由于氢化钠易燃，具有危险性；（3）、中间体3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）四氢吡咯（7）的生产，现有技术采用大量氢溴酸、苯酚为原料，在生产过程中产生一系列杂质，同时产生大量酸废水。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供达非那新中间体3-（R）-（-）-四氢吡咯（3）的合成方法。

本发明的第二个目的在于提供达非那新中间体1-对甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-四氢吡咯（4）的合成方法。

本发明的第三个目的在于提供达非那新中间体3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6）的合成方法。

本发明的第四个目的在于提供达非那新中间体3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）四氢吡咯（7）的合成方法。

作为本发明的第一个方面，达非新那中间体3-（R）-（-）-四氢吡咯（3）的合成方法，包括以下步骤：

（a）、在反应容器中加入L-羟基脯胺酸（2）、环己醇、环己烯酮，搅拌，回流；

（b）、降低温度，加入纯化水；

（c）、降低温度，加入有机溶剂，搅拌；

（d）、分相，水相为产物3-（R）-（-）-四氢吡咯（3）。

根据本发明，所述步骤（a）中所述回流的温度为154-160℃。

根据本发明，所述步骤（b）中所述温度为40-60℃。

根据本发明，所述步骤（c）中所述温度为20-30℃。

根据本发明，所述步骤（c）中有机溶剂选自环己醇、二氯甲烷或甲苯中的一种或多种。

作为本发明的第二个方面，达非新那中间体1-对甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-四氢吡咯（4）的合成方法包括以下步骤：

（a）、在反应容器中加入如权利要求1中所述3-（R）-（-）-四氢吡咯（3）、碳酸钠、对甲苯磺酰氯和有机溶剂，加热反应；

（b）、分相，上层水相用有机溶剂提取，浓缩有机溶剂；

（c）、冷却，干燥，获得产物1-对甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-四氢吡咯（4）。

根据本发明，所述步骤（a）和步骤（b）中所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种。

根据本发明，所述步骤（a）中所述反应的反应温度为20-45℃。

作为本发明的第三个方面，达非新那中间体3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6）的合成方法，包括以下步骤：