[发明专利]治疗猪急性细菌性感染的舒巴坦阿莫西林酰胺复合物及合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有治疗猪急性细菌性感染的舒巴坦阿莫西林酰胺复合物的合成，属于药物合成领域。

背景技术

阿莫西林（amoxicillin，羟氨苄青霉素，Ⅱ），为应用广泛的耐酸广谱青霉素类抗生素，化学名称为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-（4-对羟基苯基）乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷-2-甲酸三水合物。阿莫西林抗菌谱广、杀菌力强、作用迅速，因其可口服给药而广泛用于临床。可用于治疗伤寒，其他沙门菌感染，伤寒带菌者，尿道、耳、鼻、喉、呼吸道及软组织的感染。WHO推荐其作为首选                                                -内酰胺类口服抗生素，已成为抗生素品种中最引人注目、发展最快的品种之一。参考文献见“阿莫西林不同剂型的研究进展[J]”，孙文华，西北药学杂志，第22卷第4期，第220 ~221页，2007年8月。

舒巴坦（Sulbactam，Ⅲ），化学名为 (2S-cis)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫代-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷-2-羧酸 4,4-二氧化物。它是一种半合成的广谱-内酰胺酶抑制剂，它对-内酰胺酶具有很强的不可逆的抑制作用；与-内酰胺类抗生素合用，具有明显的协同作用，近年来，在医药上已得到广泛的应用。参考文献见“-内酰胺酶抑制剂研究进展[J]”， 顾觉奋，抗感染药学，2004年第1期，第10~13页，2004年4月。

阿莫西林/舒巴坦为阿莫西林与舒巴坦的复方制剂。目前有两种剂型，一种是阿莫西林钠与舒巴坦钠以2：1效价比组成的复方制剂，临床上供注射用药；一种是阿莫西林与舒巴坦酯以1：1效价比组成的复方制剂，临床上供口服用药。阿莫西林与舒巴坦联合制成复方制剂后，因舒巴坦可保护阿莫西林不被β-内酰胺酶灭活，从而提高了阿莫西林抗产酶耐药菌的作用。两药联合后可扩大抗菌谱、增强抗菌活性。

在有机药物的化学结构修饰中，成盐、成酯和酰胺的修饰是一类常用的方法。这类方法利用具有协同性功能的两种不同药物分子，通过使用这些方法修饰后，将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，是目前药物工作者研究兴趣之一。部分修饰后药物在某种程度上，可以强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗过程；且修饰后更便于拓展制剂制备和给药途径。

发明内容

本发明所要解决的技术问题就是基于已经报道的舒巴坦和阿莫西林复方为基础，提供一种治疗猪急性细菌性感染的舒巴坦阿莫西林酰胺复合物，并提供该舒巴坦阿莫西林酰胺复合物的合成方法。

本发明的技术方案如下：

本发明的治疗猪急性细菌性感染的舒巴坦阿莫西林酰胺复合物的结构式（Ⅰ）为：

上述舒巴坦阿莫西林酰胺复合物的合成路线为：

上式中，分子结构式（Ⅱ）为阿莫西林，分子结构式（Ⅲ）为舒巴坦。

本发明的舒巴坦阿莫西林酰胺复合物的合成方法包括以下步骤：

（1）在溶剂中，加入阿莫西林（Ⅱ）的1-2倍摩尔量的舒巴坦（Ⅲ）、2-3倍摩尔量的N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）、2-5倍摩尔量的二环己基碳二亚胺（DCC），充氮气保护，搅拌下分批加入阿莫西林（Ⅱ）进行反应，反应毕搅拌下将反应物慢慢倒入冰水中，析晶，抽滤，滤饼依次用冷水和冷无水乙醇洗涤，抽干，减压干燥，得白色粉末状固体粗品（Ⅰ）；

（2）粗品（Ⅰ）在搅拌下分批加至无水乙醇中，全部溶解后水浴冷却至室温，析出针状晶体；再用冰盐浴冷却，保温，抽滤，滤饼用少量冷无水乙醇洗涤，抽干，减压干燥，得舒巴坦阿莫西林酰胺复合物（Ⅰ）成品。

步骤（1）中的溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环或其中两种溶剂的混合。

步骤（1）中的反应温度为5℃至30℃，反应时间为5至24小时。

步骤（2）中的无水乙醇温度为50℃至80℃。

步骤（2）中的冰盐浴冷却温度为0℃至零下15℃，保温时间为1至3小时。

本发明的舒巴坦阿莫西林酰胺复合物能治疗猪急性细菌性感染所引起的呼吸系统、泌尿系统的轻、中度急性细菌性感染等。

具体实施方式

本发明的构思是：在环己基炭酰二亚酰胺（DCC）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）存在的条件下，舒巴坦与阿莫西林进行酰化反应，得到酰胺复合物。

下面结合实施例对本发明作进一步说明：