[发明专利]一种盐酸溴己新化合物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种盐酸溴己新组合物。

背景技术

盐酸溴己新又称溴己铵、溴苄环己铵、必嗽平、必消痰，其为半合成的鸭嘴花碱衍生物的盐酸盐，1963年由Keck首先合成。盐酸溴己新为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，无味。本品在乙醇或氯仿中略溶，在水中极微溶解。熔点本品的熔点为239～243℃，熔融时同时分解。

盐酸溴己新可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘的糖纤维分化裂解；还可抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滞性较低的小分子糖蛋白，从而使痰液的粘稠度降低，易于咳出。此外，还可刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺体分泌增加，使痰液稀释。支气管炎、哮喘、肺气肿等粘痰不易咳出。

专利201010124730.4公开了一种盐酸溴己新的制备方法，其以2-硝基溴苄和N-甲基环己胺为起始原料，在常温常压条件下反应生成的产物与水合肼在雷尼镍催化下反应，在通过溴化取代反应、氯化氢成盐反应、精制和烘干生成盐酸溴己新。该发明反应步骤少，反应条件温和，精制方便，操作简单。

专利200410021783.8公开了一种盐酸溴己新无菌冻干制剂，其由盐酸溴己新、赋形剂、酸度调节剂和注射用水组成。

目前方法得到的盐酸溴己新稳定性差，长期储备有效成分含量降低很快，不利于药品的长期保存。

发明内容

本发明目的在于提供一种盐酸溴己新组合物，所提供的盐酸溴己新组合物具有更好的稳定性。

为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

一种式（I）所示盐酸溴己新化合物，所述的盐酸溴己新用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.78°、10.39°、13.40°、13.90°、16.75°、17.11°、17.74°、18.38°、27.80°、28.81°、30.06°、31.53°和35.78°处显示出特征衍射峰

本发明所提供的盐酸溴己新组合物，其稳定性大大提升，提高了患者的用药安全。

根据本发明的盐酸溴己新组合物，所述盐酸溴己新的制备包括：取盐酸溴己新粗品，加入体积为盐酸溴己新粗品重量10倍的体积比为8.5：1.5的乙醇：正丁醇溶液，40℃下搅拌溶解；盐酸溴己新粗品溶清后，加入活性碳脱色，过滤；滤液以1.2℃/min速度降温至20~25℃，保持温度并滴加体积为盐酸溴己新粗品重量3倍的体积比为4：6的水：乙腈溶液，滴加速度为每分钟滴加水/乙腈溶液的1/8，滴加搅拌转速12~15rmp；滴毕，以2.3℃/min降温至5~10℃，静置16~18小时，过滤，用6：4的乙醇：正丁醇溶液洗涤，干燥，得到所述的盐酸溴己新组合物。

本发明人发现，将市售盐酸溴己新粗品通过本发明方法重结晶，得到的结晶具有更好的稳定性。

根据本发明所述的盐酸溴己新化合物，加入活性碳脱色过滤后，滤液以1.2℃/min速度降温至23℃。

根据本发明所述的盐酸溴己新化合物，所述滴加搅拌转速为13rmp。

根据本发明所述的盐酸溴己新化合物，滴毕后以2.3℃/min降温至8℃。

根据本发明所述的盐酸溴己新化合物，所述洗涤为每次乙醇：正丁醇溶液体积用量为盐酸溴己新粗品重量的0.4倍，洗涤2次。

所述的加入活性碳脱色为本领域常用技术手段，譬如可以为回流下加入盐酸溴己新粗品重量0.3倍的活性碳，回流下搅拌30min。

为了进一步提高制剂产品质量，本发明还可在脱色后使用超滤膜过滤。

本发明还提供了一种盐酸溴己新组合物，所述盐酸溴己新组合物含有上述的盐酸溴己新化合物，所述组合物为冻干粉针剂或无菌粉针剂。

根据本发明的组合物，所述组合物含有药学可接受的载体，所述药学可接受的载体包括赋形剂和pH调节剂。

根据本发明的组合物，所述赋形剂包括甘露醇、木糖醇或右旋糖酐；所述pH调节剂包括柠檬酸、乳酸或醋酸。

譬如所述组合物可以为盐酸溴己新组合物粉针，如将盐酸溴己新组合物按照盐酸溴己新剂量4mg/瓶无菌分装后，制成盐酸溴己新组合物粉针。

再譬如所述组合物可以为冻干粉针剂，如将盐酸溴己新4g和甘露醇100g溶解在注射用水中后用柠檬酸调节pH值至3-5，搅拌均匀，微孔滤膜超滤，补加注射用水至2000ml，按照盐酸溴己新每瓶4mg剂量分装，冻干：

预冻：将分装的药品置于隔板上，降温至-45℃，保温2-4小时；