[发明专利]一种药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有兰索拉唑的药物组合物及其制剂。

背景技术

兰索拉唑(lansoprazole)，化学名称为：(±)-2[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]苯并咪唑，分子式为C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S,分子量369.37。

兰索拉唑为继奥美拉唑之后上市的第二代质子泵抑制剂(PPIs)，作用于胃壁细胞的H⁺-K⁺-ATP酶，使壁细胞的H⁺不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少而抑制胃酸的分泌。

兰索拉唑为类白色至淡黄褐色的结晶粉末，无臭，对光和热均不稳定，遇空气易变质；在氯仿、甲醇、乙醇或丙酮中略溶，在乙酸乙酯中微溶，在不溶于水，在酸性条件下极不稳定，容易转变成亚磺酸胺衍生物，其水溶液不稳定，不能经高温灭菌。

在研制过程中发现，普通制剂方法制备的兰索拉唑冻干粉针复溶后可见异物和不溶性微粒检查结果均不理想，特别是采用临床使用输液配伍时，有大量细小微粒出现，粒径在5-20μm及以上的颗粒在通过肺毛细血管时可能阻塞血流，引起肺栓塞并发症甚至猝死，外源性颗粒还可能在注射部位形成静脉炎，还可能引起静脉血管阻塞对患者造成伤害，严重影响临床用药安全，美国上市的兰索拉唑（Prevacid^?）注射剂提出临床使用时加配微孔孔径为1.2μm的一次性过滤器以滤除出现的细小微粒，但这并不能从根本上解决上述缺陷，保证患者的安全，同时大大提高了制剂的成本，且加大了染菌的风险。

中国专利申请200410036486.0指出常用的稳定剂葡甲胺只能使兰索拉唑维持4小时不析出结晶，无法满足冻干粉针的生产要求；而该专利文献公开的用碱性氨基酸代替葡甲胺作为稳定剂，使配制过程中的析出结晶时间由4小时延长至10小时，但精氨酸在碱性条件下不稳定，容易分解，该发明采用氢氧化钠作为助溶剂，其pH范围高达11-12.5，可能照成制剂有关物质进一步增加，影响药品的安全性。

发明内容

为解决上述现有技术中所存在的问题，我们进行了大量的试验探索，发现甘氨酸钠非常适合作为兰索拉唑的助溶剂，通过加入甘氨酸钠作为助溶剂，可以获得稳定性、复溶性均符合要求的注射用兰索拉唑注射液。本发明提供了一种药物组合物。

具体而言，本发明提供了：

一种药物组合物，其特征在于包含以下重量份的组分：

（a）30-60重量份的兰索拉唑；

（b）5-30重量份的甘氨酸钠或/和甘氨酸；

（c）15-100重量份的药学上可接受的载体。

所述的载体选自：甘露醇、葡萄糖、乳糖、右旋糖苷20、右旋糖酐60、右旋糖酐80、山梨醇中的一种或几种，优选甘露醇、右旋糖酐60中的一种，更优选右旋糖酐60。

所述的组合物的pH值为10.0~12.5，更佳地为12.0~12.5。

所述的药物组合物制备冻干粉针的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(a)将5-30重量份的甘氨酸钠或/和甘氨酸溶于500~1000重量份水性溶剂；

(b) 向步骤（a）的溶液中加入氢氧化钠，调节pH为10.0~12.5；

(c)对步骤(b)的溶液中加入30-60重量份兰索拉唑，使兰索拉唑溶解形成溶液；

(d)将15~100重量份的药学上可接受的载体加入到步骤（c）的溶液中，搅拌溶解；

(e)进行去除热源和灭菌；

(f)对步骤(e)的溶液进行冷冻干燥，获得兰索拉唑冻干粉剂。

本发明上述操作在氮气保护下进行。

本发明的药物组合物还可含有药物学上常用的各种添加剂，只要该添加剂不阻碍兰索拉唑的功能。代表性的添加剂包括，但不限于：支架剂、抗氧化剂等。

甘氨酸是氨基酸系列中结构最为简单，一种人体非必需氨基酸，在分子中同时具有酸性和碱性官能团，溶于水，能够与氢氧化钠反应生成甘氨酸钠，甘氨酸钠水溶液呈碱性，15%的甘氨酸钠水溶液pH为11.0-12.0，从而减少配制过程中氢氧化钠的使用量，同时甘氨酸钠进入人体后可以中和部分胃酸。

本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：

1、由该组合物制得的冻干粉针剂溶解性好；

2、由该组合物制得的冻干粉针剂稳定性好；