[发明专利]一种由动物肝脏水解得到的多肽的药物组合物及其制备方法

权利要求书

1.肝水解肽原液，由下法制得：

（1）取健康的猪或牛的肝脏，去除非肝脏组织，先用0.5g/100ml的氯化钠溶液冲洗，洗净血水，再用无菌注射用水冲洗3次后绞碎；将绞碎的肝脏与注射用水按1：1.6～2.2的质量比混合，用高速组织捣碎机匀浆，将匀浆加热至45～50℃，恒温1小时；

（2）用KOH将上述匀浆调pH至7.5～8.0，加肝脏质量的0.4%的胰酶，保持45～50℃，连续恒温水解8小时，期间保持pH在7.5～8.0之间，得水解液Ⅰ；用HCL将上述水解液Ⅰ调pH至2.5～3.0，按每1L水解液Ⅰ加入4g胃蛋白酶的比例加入胃蛋白酶，保持40～45℃，水解6小时，期间保持pH在2.5～3.0之间，得水解液Ⅱ；

（3）往水解液Ⅱ中加入0.1g/100ml的活性炭，边搅拌边加热至90～95℃，保持30分钟，迅速冷却至室温，用0.45μm滤膜过滤除炭，4000rpm离心25分钟，取上清液，将上清液调pH至6.2～6.5之间，保持38～42℃放置12小时，用0.22μm滤膜过滤，10000分子量超滤膜超滤得肝水解肽原液。

2.肝水解肽药物组合物，其特征在于：由权利要求1所述的肝水解肽原液、右旋糖酐40和羧甲基纤维素钠按下述方法制备而成：

（1）将权利要求1所述肝水解肽原液配制成水溶液，使100mL水溶液含2000mg多肽，加入右旋糖酐40和羧甲基纤维素钠，使右旋糖酐40的含量为10g/100mL和羧甲基纤维素钠的含量为0.05g/100mL，调节pH值为6.0～7.0，用超滤器过滤；

（2）无菌分装于西林瓶中；

（3）冷冻干燥：

①预冻：将（2）中分装溶液半加塞置于预先降温至－30℃～－35℃冷冻箱内，保持1小时，匀速降温至－52℃～－47℃，保温3小时；

②升华：开启真空装置，控制真空度14～16Pa，匀速升温至－30℃～－26℃；在此温度保持2小时，1小时内匀速升温至－15℃～－12℃，在此温度保持10小时；

③干燥：4小时内，匀速升温至25℃，干燥6小时，密塞轧盖，包装得肝水解肽药物组合物。

3.根据权利要求2所述的肝水解肽药物组合物，其特征在于：步骤（3）①中的匀速降温速度≤1℃/min；步骤（3）②中匀速升温至－30℃～－26℃的升温速度≤1℃/min。

4.权利要求2所述肝水解肽药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将权利要求1所述肝水解肽原液配制成水溶液，使100mL水溶液含2000mg多肽，加入右旋糖酐40和羧甲基纤维素钠，使右旋糖酐40的含量为10g/100mL和羧甲基纤维素钠的含量为0.05g/100mL，调节pH值为6.0～7.0，用超滤器过滤；

（2）无菌分装于西林瓶中；

（3）冷冻干燥：

①预冻：将（2）中分装溶液半加塞置于预先降温至－30℃～－35℃冷冻箱内，保持1小时，匀速降温至－52℃～－47℃，保温3小时；

②升华：开启真空装置，控制真空度14～16Pa，匀速升温至－30℃～－26℃；在此温度保持2小时，1小时内匀速升温至－15℃～－12℃，在此温度保持10小时；

③干燥：4小时内，匀速升温至25℃，干燥6小时，密塞轧盖，包装得肝水解肽药物组合物。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）①中的匀速降温速度≤1℃/min；步骤（3）②中匀速升温至－30℃～－26℃的升温速度≤1℃/min。