[发明专利]二苯并呋喃衍生物及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种二苯并呋喃衍生物，还涉及该二苯并呋喃衍生物的制备方法，还涉及该二苯并呋喃衍生物在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途。 

背景技术

神经退行性疾病如阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)等是一种常见的老年性疾病，其发病率较高，已成为现代社会严重威胁老年人健康和生命的疾病之一，死亡率仅次于心血管病、癌症和中风位居第四。AD病因复杂，其病理演变涉及神经、免疫以及血液循环等多个系统，可能的发病机制包括脑部微循环萎缩和供血不足、胆碱神经递质生成不足、β-淀粉样蛋白(Aβ)缠结、沉淀以及氧化自由基损伤等多个方面。目前应用于临床的抗AD药物主要有胆碱酯酶抑制剂、脑细胞代谢激活剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂以及淀粉样前体蛋白和Aβ生成干扰剂等几类药物，但效果均不理想。 

加兰他敏(Galantamine)是一种从石蒜属植物中提取得到的活性生物碱，具有良好的抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)活性，而且还能有效调节烟碱受体构象，发挥神经元细胞保护作用，目前已在多个国家和地区上市，用于治疗神经退行性疾病。然而，如前所述，AD病因涉及中枢胆碱能功能、神经毒性Aβ、脑内供血微环境及活泼氧自由基等多种因素，而加兰他敏仅可作用于中枢胆碱能系统，无法干预AD的其他致病因素，因而仅能起到缓解AD症状的作用，无法终止、逆转神经细胞退行溃变进程，难以达到理想的治疗效果。其结构式如下： 

为了改善加兰他敏的治疗效果，研究人员对加兰他敏的分子结构进行了改造、优化，其思路有：1)A环烯醇羟基成酯修饰；2)D环叔胺成季铵盐修饰；3)对C环上甲氧基进行取代变换；4)通过直链烷基二溴与两分子加兰他敏反应制备双联加兰他敏，等等。然而，上述结构改造均以价格昂贵的加兰他敏为起始原料，开发成本高昂；此外，所得的衍生物的活性不高。 

发明内容

发明目的：本发明的第一目的是提供一种二苯并呋喃衍生物。 

本发明的第二目的是提供了一种该二苯并呋喃衍生物的制备方法。 

本发明的第三目的是提供了该二苯并呋喃衍生物在治疗神经退行性疾病的用途。 

技术方案：本发明提供的二苯并呋喃衍生物，其结构式如下： 

其中，R1为氢原子、羟基或C_1-6烷氧基； 

R2为氢原子或卤素原子； 

R3为氢原子、C_1-8烷基或Ph(CH₂)n，其中，n=1-6； 

R4为氢原子、C_1-8烷基或 

优选地，本发明的二苯并呋喃衍生物结构式如下： 

本发明定义的二苯并呋喃衍生物除了上述15种结构式表述的化合物外，还可举出如下化合物： 

2-正己基氧基-5-(N，N-二正辛基胺基)甲基二苯并呋喃； 

2-正己基氧基-5-(6’-苯基正辛基胺基)甲基二苯并呋喃； 

2-乙氧基-5-(4’-苯基正丁基胺基)甲基二苯并呋喃； 

2-甲氧基-5-[N-异丙基-N-(7’-硝氧基正庚酰基)]胺基甲基二苯并呋喃； 

2-甲氧基-5-(N，N-二乙基胺基)胺基甲基-8-溴二苯并呋喃； 

5-异丙胺甲基-8-氯二苯并呋喃； 

2-环己氧基-5-（2’-环己基乙基）胺基甲基-8-氟-二苯并呋喃； 

2-环戊基甲氧基-5-（2’-甲基庚基）胺基甲基-8-溴-二苯并呋喃； 

2-异丙氧基-5-（2’-甲基-3’-乙基戊基）胺基甲基-8-碘-二苯并呋喃； 

2-甲氧基-5-[N-异丙基-N-(5’-甲基-6’-硝氧基己酰基)]胺基甲基二苯并呋喃。 

本发明还提供了上述二苯并呋喃衍生物的制备方法： 

当R4为氢原子或C_1-8烷基时，包括以下步骤： 

（1）取代的邻溴硝基苯与取代的间甲酚在碱性条件下反应得中间体2； 

（2）中间体2经催化氢化或铁粉还原得中间体3； 

（3）中间体3在酸性条件下与亚硝酸钠环合反应得中间体4； 

（4）中间体4与N-溴代琥珀酰亚胺或溴在光照条件下回流反应，得中间体5；