[发明专利]扎来普隆的新晶型及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及扎来普隆(zaleplon)(N-[3-(3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺)一种新晶型及其制备方法。

背景技术

扎来普隆是化合物(N-[3-(3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺)的化学名，结构如下所示：                                               

 扎来普隆属于最新一代非依赖的安眠药，且在神经系统疾病的临床使用范围越来越广泛，包括抗焦虑、抗抑郁等治疗其他神经紊乱性疾病的应用都取得了显著的成果。但在国内临床推广和使用中常常发现其疗效不佳，药效不稳定甚至无效。后经过调研，已经证实该药具有显著的多晶型现象，这一技术难题和壁垒，严重影响了该药的临床疗效。由于多晶型研究的困难性极大，至今仍然是困扰国内几乎所有目前已取得该药生产批文的国内企业的重大技术障碍，直接影响了国产扎来普隆的推广应用和生产。

扎来普隆的合成描述于PCT专利WO 2005/023813 A1、U.S.专利Nos.4,626,538和5,714,607，这三篇文献在此引入作为参考。

发明内容

本发明公开了扎来普隆的一种新晶型及其制备方法，以下称这种晶型为Hs1。该晶型Hs1为无结晶水形式并且可用于焦虑和癫痫的治疗及具有诱导镇静催眠效果。

本发明的扎来普隆新晶型具有如图1所示的X射线粉末衍射(XRPD)图样，其特征峰(2θ, 以度表示)在5.5，8.4，9.3，11.1，14.6，17.1，17.8，20.5，23.5，26.8，30.0，31.9，35.0，35.6，40.0，45.6，50.1，52.8。      

本发明的扎来普隆新晶型的红外特征峰出现在3550.68，3453.05，3059.95，2976.03， 2359.99，2228.57，1260.15，1549.21，1482.74，1401.56，1303.56，1270.50，1222.72，1141.28，1096.74，996.05，800.45cm^-1。

本发明的扎来普隆新晶型的熔程为：185-186.5℃

本发明的扎来普隆新晶型具有如附图2所示的DTA-TG图谱。

本发明还提供一种制备扎来普隆新晶型的方法，包括在搅拌下用混合溶剂将扎来普隆溶解，静置，室温减压蒸馏除去混合溶剂，析出扎来普隆晶体。

优选制备扎来普隆新晶型的方法为，将过量的扎来普隆溶于混合溶剂中，然后在搅拌下慢慢加入混合溶剂直到扎来普隆刚好完全溶解，然后再加入已加混合溶剂总量的5%混合溶剂，停止搅拌，静置20分钟后，在真空压为-0.08MPa并且室温下除去混合溶剂，直到扎来普隆Hs1完全析出来。

作为优选方案之一，上述方法中混合溶剂选自N,N-二乙基甲酰胺和乙醇，体积比优选1：10；

作为优选方案之一，上述方法中混合溶剂选自N,N-二乙基甲酰胺和甲醇，体积比优选1：12；

作为优选方案之一，上述方法中混合溶剂选自N,N-二乙基甲酰胺和丙醇，体积比优选1：9；

作为优选方案之一，上述方法中混合溶剂选自乳酸甲酯和甲醇，体积比优选1：12；

作为优选方案之一，上述方法中混合溶剂选自乳酸甲酯和乙醇，体积比优选1：14；

作为优选方案之一，上述方法中混合溶剂选自乳酸甲酯和丙醇，体积比优选1：10。

附图说明

图1是扎来普隆晶型Hs1的特征X射线粉末衍射（XRPD）图样。

图2是扎来普隆晶型Hs1的差热-热重法（DTA-TG）图样。

具体实施方式

已经研究和发现一种扎来普隆晶型Hs1的6种结晶方法。

制备扎来普隆晶型Hs1的一种方法就是通过减压除去溶解扎来普隆的有机溶剂，并且控制一定的真空压。优选，-0.08MPa真空压除溶剂。例如，可以在有机溶剂中或混合溶剂溶解扎来普隆，然后在室温和-0.08MPa真空压下除去溶剂而形成扎来普隆Hs1。理想的混合溶剂有N,N-二乙基甲酰胺和甲醇、N,N-二乙基甲酰胺和乙醇、N,N-二乙基甲酰胺和丙醇、乳酸甲酯和甲醇、乳酸甲酯和乙醇、乳酸甲酯和丙醇等。

以下对扎来普隆晶型Hs1的具体结晶方法作进一步的说明。

实施例1:扎来普隆晶型Hs1的制备