[发明专利]一种用于制备7,10-甲氧基多西他赛的中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于制备7,10-甲氧基多西他赛的中间体的合成方法，属于药物合成领域。

背景技术

7,10-甲氧基多西他赛是一种具有极其重要应用价值的医药工业中间体，该化合物可以用于多种二甲基紫杉烷类化合物的合成，特别适用于治疗晚期前列腺癌药物卡巴他赛（Cabazitaxel）的合成。卡巴他赛属于紫杉烷类抗肿瘤药物，是继紫杉醇、多西他赛后上市的又一个紫杉烷类抗肿瘤药物，它通过与微管蛋白结合，促进其组装成微管，同时可阻止这些已组装好了的微管解体，使微管稳定，进而抑制细胞的有丝分裂，和间期细胞功能（interphasecellularfunctions）的发挥。

现有技术公开了多种7,10-甲氧基多西他赛的制备方法，如中国申请201110293499.6公开了一种7,10-甲氧基多西他赛的制备方法,包括:(1)将化合物1通过脱保护，将7,10位的羟基释放出来;(2)在紫杉烷13位已接上侧链,再在7,10位双甲基化;(3)再将13位上的侧链开环，得到目标化合物。

中国申请201110298014.2一种7,10-甲氧基多西他赛的制备方法，包括如下步骤：步骤1：在醚类溶剂或DMSO、DMF、DMA中，式II所示化合物与过量的无机碱或有机碱混合后，与过量的甲基化试剂进行甲基化反应；步骤2：在醚类溶剂或DMSO、DMF、DMA中，将上述反应产物与过量的无机碱或有机碱混合，在过量NaH的作用下进行缩合反应；步骤3：将上述反应产物在酸性条件下进行水解，得到目标化合物。

中国申请201110339593.0公开了一种以10-去乙酰基巴卡亭III为原料制备7,10-甲氧基多西他赛的方法，其先将10-去乙酰基巴卡亭III与氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯反应，所得产物与DMAP、DCC和(4S, 5R)-2, 2-二甲基-4-苯基-3-叔丁氧基羰基-3, 5-氧氮杂环戊烷甲酸反应，得到的物质与醋酸和锌粉反应，然后将其甲基化，最后加入对甲基苯磺酸反应即得目标化合物。

专利CN 1270586A中公开了一种通过7,10位二甲硫醚紫杉烷化合物在雷尼镍、氢气作用下直接还原得到7,10-甲氧基紫杉烷化合物的制备方法。

                                                

  10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ制备7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ。

   

7,10-甲氧基紫杉烷化合物制备7,10-甲氧基多西他赛（Cabazitaxel）。

在发明专利CN 102285947 A中，技术方案采用以10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ为原料，通过碱和碘甲烷在低温下反应得到7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ，再由7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ通过甲基化试剂与氢气反应得到7,10-甲氧基多西他赛。反应中需要使用剧毒的碘甲烷和强低温冷却设备的缺陷，因此，不宜推广应用。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种用于制备7，10-甲氧基多西他赛的中间体的合成方法，具体是7,10-甲氧基紫杉烷化合物的制备方法，所述的制备方法克服了现有技术需要使用强低温制冷设备及剧毒的碘甲烷或硫酸二甲酯等甲基化试剂以及使用高度易燃易爆氢气的缺点缺陷，与现有制备方法相比，具有所需设备简单，易于操作，且无需使用剧毒碘甲烷或硫酸二甲酯等甲基化试剂以及氢气的优点。

本发明提供的7,10-甲氧基紫杉烷化合物的制备方法，其合成路线如下：

其中13位保护基团R可为三乙基硅基（-Si(Et)₃）或叔丁基二甲基硅基（-Si(Me)₂t-Bu）。

本发明中7,10-甲氧基紫杉烷化合物的制备方法，按照下述方法进行

7,10-二甲硫醚-13-硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ（化合物1）在合金和甲酸铵的作用下，在反应溶剂中反应得到7,10-甲氧基-13-硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ（化合物2）。

其中7,10-二甲硫醚-13-硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ（化合物1）与的合金的摩尔比为1:1-500，优选1:100。