[发明专利]一种紫杉烷药物7,10-甲氧基多西他赛的合成方法

权利要求书

1.一种紫杉烷药物7,10-甲氧基多西他赛的合成方法，其特征在于：所述的合成方法包括如下步骤：

（1）7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在硅烷保护剂和碱的作用下，在二甲基甲酰胺中反应，萃取得到的粗产物，再在锌粉和醋酸的作用下，在反应溶剂中反应得到13位硅烷基保护的7,10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；

（2）13位硅烷基保护的7,10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在二甲亚砜、乙酸和乙酸酐的作用下，反应得到13位硅烷基保护的7,10-二甲硫醚-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；

（3）13位硅烷基保护的7,10-二甲硫醚-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在合金和氢气的作用下，在反应溶剂中反应得到13位硅烷基保护的7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；

（4）13位硅烷基保护的7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在含氟试剂作用下，在反应溶剂中反应得到7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；

（5）7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在N,N'-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶作用下，在反应溶剂中与(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸 3-叔丁酯)反应得到二甲氧基紫杉烷化合物；

（6）二甲氧基紫杉烷化合物在酸的作用下经过脱缩醛保护反应得到7,10-甲氧基多西他赛粗品，经柱层析，结晶，得7,10-甲氧基多西他赛。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤1中，所述的硅烷保护剂为三乙基氯硅烷和叔丁基二甲基氯硅烷，所述的碱为咪唑，2-甲基咪唑，吡啶或三乙胺中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤1中，7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与硅烷保护剂的摩尔比为1:1-50；7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:1-100；7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与锌粉的摩尔比为1:1-50；7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与醋酸的摩尔比为1:1-100；所述反应溶剂为乙酸乙酯或甲醇或乙酸乙酯和甲醇以任意比例组成的混合溶剂；优选7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与三乙基氯硅烷的摩尔比为1:1-1:3；7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:1-1:5；7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与锌粉的摩尔比为1:1-1:3；7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与醋酸的摩尔比为1:1-1:4。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤1反应温度为20℃-40℃，反应时间为4小时-168小时，优选反应温度为25℃，反应时间为24小时。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤2中，13位硅烷基保护的7,10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与二甲亚砜的摩尔比为1:1-1:1000；13位硅烷基保护的7,10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与乙酸酐的摩尔比为1:1-1:1000；13位硅烷基保护的7,10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与乙酸的摩尔比为1:1-1:1000；优选13位硅烷基保护的7,10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与二甲亚砜的摩尔比为1:5；13位硅烷基保护的7,10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与乙酸酐的摩尔比为1:2.5；13位硅烷基保护的7,10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与乙酸的摩尔比为1:1。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤2反应温度为0℃-80℃；反应时间为2-120小时，优选反应温度为25℃，反应时间为48小时。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤3中，13位硅烷基保护的7,10-二甲硫醚-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与的合金的摩尔比为1:1-500；氢气压力为0.1MPa至10MPa；优选13位硅烷基保护的7,10-二甲硫醚-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与的合金的摩尔比为1:100；氢气压力为1MPa；反应温度为25℃-150℃；反应时间为2-120小时。