[发明专利]一种紫杉烷药物7,10-甲氧基多西他赛的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种可用于治疗前列腺癌的药物即7,10-甲氧基多西他赛的合成方法，属于药物合成领域。

背景技术

7,10-甲氧基多西他赛是由法国赛诺菲·安万特公司研制开发，于2010年6月17日获美国食品药品管理局( FDA)批准上市的药物。该药为注射剂, 主要用于治疗晚期的、激素难治性、多西他赛治疗期间或之后恶化的前列腺癌。 

                                                 

结构式1  7,10-甲氧基多西他赛的结构。

前列腺癌是男性生殖系最常见的恶性肿瘤，发病随年龄而增长，其发病率有明显的地区差异，欧美地区较高。据报道仅次于肺癌，在男性是癌症死亡的第二位。我国以前发病率较低，但由于人口老龄化，我国前列腺癌发病率不断增加，1993年我国前列腺癌发病率为每年每10万人中1.71个病人，因前列腺癌死亡的人数每年每10万人中1.2个人。1997年发病率升至每年每10万人中2.0个病人,至2000年则上升到了4.55人。

7,10-甲氧基多西他赛属于紫杉烷类抗肿瘤药物，是继紫杉醇、多西他赛后上市的又一个紫杉烷类抗肿瘤药物。它通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。它可与游离的微管蛋白结合, 促进微管蛋白装配成稳定的微管, 同时抑制其解聚, 导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定, 从而抑制细胞的有丝分裂。7,10-甲氧基多西他赛与泼尼松联合用药, 用于治疗接受过多西他赛治疗方案的转移性激素难治性前列腺癌患者。在全球进行的多中心双盲Ⅲ期临床研究结果证实了7,10-甲氧基多西他赛的安全性和有效性。与接受有效化疗方案(由标准剂量的米托蒽醌与泼尼松构成) 的患者相比, 服用7,10-甲氧基多西他赛配伍泼尼松的患者死于转移性激素难治性前列腺癌的风险减少30%。7,10-甲氧基多西他赛推荐剂量为每3 周给药1 次, 每次剂量为25 mg /m²。7,10-甲氧基多西他赛临床试验常见的不良反应包括中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少、血小板减少、腹泻、疲乏、恶心、呕吐、便秘以及肾衰。因此不能用于治疗中性粒细胞计数小于1500mm³ 以及对7,10-甲氧基多西他赛或山梨醇80有严重超敏史的患者。另外, 大于65岁的患者更易经受致死结局, 在使用时应密切监察。7,10-甲氧基多西他赛已成为晚期、激素难治性、多西他赛治疗期间或之后恶化的前列腺癌的首选药物。它为医疗专业人员治疗最晚期阶段的前列腺癌提供了一个新的选择, 也为晚期前列腺癌患者带来了新的希望。

现有技术公开了多种7,10-甲氧基多西他赛的制备方法，如中国申请201110293499.6公开了一种7,10-甲氧基多西他赛的制备方法,包括:(1)将化合物1通过脱保护，将7,10位的羟基释放出来;(2)在紫杉烷13位已接上侧链,再在7,10位双甲基化;(3)再将13位上的侧链开环，得到7,10-甲氧基多西他赛。

中国申请201110298014.2一种7,10-甲氧基多西他赛的制备方法，包括如下步骤：步骤1：在醚类溶剂或DMSO、DMF、DMA中，式II所示化合物与过量的无机碱或有机碱混合后，与过量的甲基化试剂进行甲基化反应；步骤2：在醚类溶剂或DMSO、DMF、DMA中，将上述反应产物与过量的无机碱或有机碱混合，在过量NaH的作用下进行缩合反应；步骤3：将上述反应产物在酸性条件下进行水解，得到7,10-甲氧基多西他赛。

中国申请201110339593.0公开了一种以10-去乙酰基巴卡亭III为原料制备7,10-甲氧基多西他赛的方法，其先将10-DAB与氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯反应，所得产物与DMAP、DCC和(4S, 5R)-2, 2-二甲基-4-苯基-3-叔丁氧基羰基-3, 5-氧氮杂环戊烷甲酸反应，得到的物质与醋酸和锌粉反应，然后将其甲基化，最后加入对甲基苯磺酸反应即得产物7,10-甲氧基多西他赛。

上述制备方法虽然步骤较少，但存在需要使用强低温制冷设备及剧毒的碘甲烷或硫酸二甲酯等甲基化试剂的缺点，有鉴于此，特提出本发明，涉及一种无需使用剧毒的碘甲烷和强低温冷却设备，可在温和条件下制备得到7,10-甲氧基多西他赛的合成方法。

发明内容：