[发明专利]注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米粒制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米粒制剂及其制备方法。

背景技术

近年来，肿瘤的发病率急剧上升，其治疗难度大、死亡率高，己成为人类死亡的第二大病因。据报道，全世界每年约有600万人死于恶性肿瘤，其中，中国癌症患者约450万人，死亡率逾30％，已成为严重的社会问题。目前，临床上治疗恶性肿瘤通常采用手术、化疗及放疗等手段；对于早期肿瘤，手术切除辅以其它疗法往往可取得较好的治疗效果；而对于晚期肿瘤，多以放、化疗综合治疗以延缓病情的发展，但均伴随严重的免疫系统抑制或毒副作用，难以有效提高患者的生存率和生活质量。因此，探寻疗效好、不良反应较小的治疗手段或药物一直是肿瘤治疗领域的研究热点和努力方向。

已知紫杉烷类药物对多种肿瘤具有较强的抗肿瘤活性，其作用是强化微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，从而抑制细胞的有丝分裂和增殖。其中多烯紫杉醇（docetaxel）是近年开发的新一代紫杉烷类药物，其作用机制与紫杉醇类似，但是抗肿瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍，对乳腺癌、非小细胞肺癌、脑肿瘤等均有明显疗效。

目前，尽管紫杉烷类具有较好的抗肿瘤作用，但治疗实践显示其仍存在以下缺陷：（1）由于药物难溶于水（紫杉醇在室温下水中溶解度为0.0005mg/mL，多烯紫杉醇在水中几乎不溶）），临床所用注射剂均需添加大量的表面活性剂，如紫杉醇采用Cremophor EL助溶，多烯紫杉醇采用吐温80助溶等，导致所述注射剂在临床应用中毒副作用较大，容易引起并发症，如过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、心血管毒性、脱发等；（2）由于药物进入体内后快速分布和代谢，使得血药浓度快速降低，从而需要经常性给药，且长期服用；（3）由于药物为细胞毒类药物，不具有靶向性，常规注射剂给药后药物全身分布，产生全身性的毒副反应，而目前对其结构改造以减少不良反应的尝试尚无较大进展。

现有技术已公开有较多有关紫杉烷类药物的制剂，但尚未见相关专利或文献报道能够同时克服上述缺陷。专利CN201010128467.6采用乙醇增溶紫杉烷类药物，但尚未制备为纳米制剂，因此不具有肿瘤靶向和缓释效果。

专利CN200510084055.6将多烯紫杉醇制备为脂肪乳剂，虽然有望缓释药物，但是含药量低，含油量高，输入人体后易导致脂肪酸在组织器官内聚集；且脂肪乳剂平均粒径在500nm，不具备良好的肿瘤靶向性。

专利CN200710170414.9，CN200980128786.2将紫杉烷类药物制备为乳剂，同样不具备肿瘤靶向性。

专利CN200910011752.7将这类药物制备为自微乳，虽然该乳剂的粒径降到100nm左右，但是该乳剂中仍然存在具有较大毒性的表面活性剂。

专利CN200710158464.5，CN200710158466.4，CN200810234186.1，CN200910112717.4，CN201010151501.1，CN200910187234.0，CN201010268907.8将这类药物制备为脂质体、纳米粒等，虽然具有较好的肿瘤靶向作用，但是现有技术仍存在不足，且该类制剂稳定性差，载药量低，制备方法繁琐，尚无法进行工业化大生产。

专利CN03112082.2虽然将紫杉烷类药物制备为不含表面活性剂Cremophor EL和吐温80的制剂，但是其中紫杉烷类药物仅是复方中的一种药物，属于药物组合物领域，而非对紫杉烷类药物制剂的研究。并且该类研究仅仅提高了药物的溶解度，却并不具有肿瘤靶向和缓释效果。

中国发明申请CN200380109606.9、CN97199720.9、CN20031023461.X、CN02811017.X、CN03108361.7、CN200610077006.4、及发明专利ZL01119258.5、ZL03108361.7公开了白蛋白宁用于制备纳米粒，但其中涉及的产品和技术仅仅是采用人血清白蛋白，且制备过程中采用大量有机溶剂，且需要高压均质，较为繁琐。