[发明专利]1,4-二取代哌嗪衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗血小板聚集作用的化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为抗血小板药物的用途。

背景技术

近年来以冠脉血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势，严重危害人类健康。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的粘附、聚集、释放反应导致血栓形成。因此抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥重要作用，一直是人们研究的热点。

临床上，阿司匹林作为抗血小板聚集药物广泛应用。尽管阿司匹林能被大部分人所耐受，然而有时即使是小剂量也可能引起部分人群胃肠道不适，甚至严重的胃肠道出血或脑出血，近几年还出现了阿司匹林抵抗现象。

二磷酸腺苷（ADP）是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成（冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等）及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段。ADP受体拮抗剂噻氯匹啶（Ticlopidine）为第一个噻吩并吡啶药物，由法国Sanofi公司开发上市。其通过与P2Y型特殊巯基受体结合，抑制ADP受体的激活。通过改变血小板膜及干扰膜纤维蛋白原的相互作用，阻断血小板膜上糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体，抑制由ADP及其他血小板激活剂诱导的血小板聚集反应，是一种作用比阿司匹林更强的抗血小板聚集药物。由于噻氯匹啶不仅抑制某一种血小板聚集激活因子，而且抑制了聚集过程本身，在临床中得到广泛地应用。尤其在预防缺血性脑卒中、治疗心绞痛、防治心肌梗死和改善周围血管闭塞性疾病等方面疗效显著。但噻氯匹啶可以引起中性粒细胞减少、血小板减少、骨髓抑制、再障、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)等副作用。

氯吡格雷（Clopidogrel）是法国Sanofi公司研制的第二个噻吩并吡啶药物，与噻氯匹啶相比，结构上仅侧链上多了一个羧甲基，其作用强度和耐受性均高于噻氯匹啶，仅抗血小板活性就比噻氯匹啶高6倍。临床上应用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠状动脉综合征、预防冠状动脉内支架植人术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。1998年6月在美国，英国上市，2001年8月在我国上市。在多项大规模研究中，氯吡格雷在改善缺血性事件的预后方面，优于其他药物，ADR较噻氯匹啶少，安全性比阿司匹林更佳，因而在许多情况下氯吡格雷取代了噻氯匹啶的应用。但接受氯吡格雷治疗也出现了TTP和溶血尿毒综合征（HUS），同时有关氯吡格雷抵抗的报道近几年也有增加。由于氯吡格雷为油状物，碱性极弱，需与强酸才能成盐，但遇湿气不稳定，使游离碱析出，纯化也有一定的困难。且由于其强酸性，在制剂方面受到了一定的限制。

噻氯匹啶           氯吡格雷

因此，寻找更加安全、有效的新型抗血小板药物成为科研工作者的研究热点之一。

发明内容

本发明的一个目的在于，为了解决氯吡格雷抵抗的问题，研制一种新型1,4-二取代哌嗪衍生物及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开了新型1,4-二取代哌嗪衍生物及其药用盐的制备方法。

本发明的再一个目的在于，公开了新型1,4-二取代哌嗪衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明还有一个目的在于，公开了新型1,4-二取代哌嗪衍生物及其药用盐，作为抗血小板药物方面的应用，特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血，心脑血管疾病药物方面的用途。

经初步药理试验可知，本发明化合物在药效和急性毒性两方面较氯吡格雷均具有一定程度的优越性。

现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。

本发明具体涉及通式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐:

其中：

或

m=1，2；

R₁，R₂同时或分别为：氢，C₁-C₄烷基；

R₃、R₄同时或分别为：氢，卤素，卤代烷基；

R₅为：氢，C₁-C₄直连或支链烷基。

优选以下化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

R₁，R₂同时或分别为：氢，甲基，二甲基；