[发明专利]具有pH响应性和生物可降解性的双亲水性嵌段共聚物药物载体及其制备

权利要求书

1.一种具有pH响应性和生物可降解性的双亲水性嵌段共聚物，其特征在于：所述嵌段共聚物，其化学结构式为：

式中，m为20～50，n为40～200；X为溴或氯；

R₁基团选自：乙基、异丙基、丁基或单甲基封端的聚环氧乙烷基中的一种，所述单甲基封端的聚环氧乙烷基的化学结构式为：-(CH₂CH₂O)_kCH₃，式中k为2～10；

R₂基团选自：中的一种；

R₃基团选自：-CH₂CH₂-或中的一种。

2.根据权利要求1所述的具有pH响应性和生物可降解性的双亲水性嵌段共聚物，其特征在于，所述的双亲水性嵌段共聚物的数均分子量范围是：4000～50000g mol^-1。

3.一种聚磷酸酯大分子引发剂，其特征在于，它的化学结构式为：

式中，m为20～50；X为溴或氯；

R₁基团选自：乙基、异丙基、丁基或单甲基封端的聚环氧乙烷基中的一种，所述单甲基封端的聚环氧乙烷基的化学结构式为：-(CH₂CH₂O)_kCH₃，式中k为2～10；

R₂基团选自：中的一种。

4.一种制备权利要求1所述具有pH响应性和生物可降解性的双亲水性嵌段共聚物的方法，其特征在于，包括下列步骤：

(1)制备环状磷酸酯单体：以R₁-OH与反应合成具有R₁侧链取代基团的环状磷酸酯单体

(2)制备功能性聚磷酸酯大分子引发剂：利用HO-R₂-X，在催化剂辛酸亚锡的存在下对步骤(1)获得的环状磷酸酯单体进行开环聚合，得到聚磷酸酯大分子引发剂；

(3)利用步骤(2)获得的聚磷酸酯大分子引发剂末端的溴或氯基团，在ATRP催化剂和催化剂配体的作用下，与单体甲基丙烯酸羟乙酯进行溶液ATRP反应，获得聚磷酸酯和聚甲基丙烯酸羟乙酯的两嵌段共聚物PPE-b-PHEMA，其化学结构式为：

所述ATRP催化剂选自溴化亚铜或氯化亚铜中的一种；

所述催化剂配体选自联吡啶、五甲基三亚甲基三胺、四甲基乙二胺或六甲基三亚乙基四胺中的一种；

单体与大分子引发剂的摩尔比为(40～200)∶1；大分子引发剂与催化剂的摩尔比为(0.5～1)∶(1～2)；催化剂与催化剂配体的摩尔比为1∶(1～2)；

(4)利用步骤(3)获得的两嵌段共聚物PPE-b-PHEMA的侧链羟基与马来酸酐或者1，2-环己二甲酸酐发生酯化反应，获得侧链带有羧基的双亲水性嵌段共聚物，其化学结构式为：

上述各步骤的化学式中，m为20～50，n为40～200；X为溴或氯；

R₁基团选自：乙基、异丙基、丁基或单甲基封端的聚环氧乙烷基中的一种，其中，所述单甲基封端的聚环氧乙烷基的化学结构式为：-(CH₂CH₂O)_kCH₃，式中k为2～10；

R₂基团选自：：中的一种；

R₃基团选自：-CH₂CH₂-或中的一种。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：在步骤(3)和步骤(4)的反应完成后分别进行提纯处理，所述提纯处理方法为：

(a)在步骤(3)的反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，用四氢呋喃沉淀，除去未反应的单体和均聚物，将沉淀后得到的产物用去离子水溶解后透析2～3天，最后将透析溶液冷冻干燥，得到白色产物，即为步骤(3)所需的两嵌段共聚物；

(b)在步骤(4)的反应完成后，将反应溶液在冰无水乙醚中进行沉淀除去溶剂和未反应的单体，反复沉淀3遍后，将沉淀后得到的产物用去离子水溶解后透析2～3天，最后将透析溶液冷冻干燥，得到白色产物，即所述双亲水性嵌段共聚物。