[发明专利]一种温敏凝胶药物制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种温敏凝胶药物制剂及其制备方法。

背景技术

艾赛那肽(又称exenatide或exendin-4)最先从大毒蜥(Heloderm suspectum)的唾液分泌物中分离而出，是含有39个氨基酸的多肽(Eng，J.等，J.Biol.Chem.，1990(265)：20259-20262；或者J.Biol.Chem.，1992(267)：7402-7405)，其氨基酸序列与类胰高血糖素(glucagon-like peptide-1，GLP-1)有约53％的相同组分。药理学研究发现，艾赛那肽具有和GLP-1相似的作用，即能刺激胰腺β细胞分泌胰岛素。艾赛那肽可以在体外作用于某些分泌胰岛素的细胞上的GLP-1受体、作用于来自豚鼠胰脏的散布腺泡细胞或者作用于来自胃的壁细胞；还有报道称艾赛那肽能刺激促生长素抑制素释放并且抑制分离的胃中的胃泌素释放(Goke等，J.Biol.Chem.，1993(268)：19650-19655；Schepp7，Eur.J.PharrrLacol.，1994(69)：183-191；Eissele等，Life Sci.，1994(55)：629-634)。艾赛那肽在人类和大鼠的基础受体系统中诱导cAMP产生的作用与GLP-1基本相同，最显著的受体结合部位在胰腺胰岛部位。

药物艾赛那肽由美国Amylin公司和礼来公司合作开发，FDA已批准其上市，商品名Byetta，用于对单独使用二甲双胍、磺脲类药物、或二甲双胍和磺脲类药物联用治疗未能获得良好控制的II型糖尿病患者的辅助治疗。艾赛那肽注射液临床用于II型糖尿病的治疗，现有的方案是每次给药5-10微克，每天给药2-3次，使用周期长达半年以上。因此，制备一种缓释、方便病人给药的长效注射剂对于艾赛那肽的临床应用是极其重要的。

微球是一种将药物均匀分散于可生物降解材料为骨架的球形或类球形的实体，使用前加入助悬剂后，可以顺利注射如皮下或肌内，微球注射剂有以下优点：(1)可以通过普通注射器注射至患者皮下或肌内，用药方便；(2)药物在体内以恒速缓慢释放，维持体内持久的药效；(3)微球骨架材料具有生物可降解和生物相容性质，在体内，药物可以从微球缓慢释放，而骨架材料可不断为机体吸收，由于材料具有良好的生物相容性，不至于产生毒副作用等优点(李坤，刘晓君，陈庆华，可生物降解长效注射剂给药系统的研究进展，中国工业杂志，2012，43(3)：34)。

在已上市的微球注射剂品种中，以聚酯类材料的微球注射剂占主导地位，其中人工合成多肽——黄体激素释放激素(luteinisin hormone releasing hormones，LHRH)类似物微球是上世纪90年代开发并获得了成功一类多肽长效注射剂产品。2011年7月份欧盟批准礼来公司的(艾赛那肽微球注射剂)上市(中国专利，CN200580019229.9)，目前是首个也是唯一一个用于II型糖尿病治疗的长效注射剂，一周注射一次。临床数据显示，使用6个月后，糖化血红蛋白指标与基线相比下降1.5％-1.9％，患者血糖可以得到很好的控制。

但是，微球作为长效注射剂载体仍然存在以下缺点：(1)制备工艺复杂，存在驱除有机溶剂的复杂工序，生产周期较长，成本较高；(2)微球制备中往往有药物包封率的问题，药物含量很难提高；(3)灭菌的处理非常困难等。