[发明专利]二甲双胍复方药物组合物及其制备方法

权利要求书

1.一种制备包含盐酸二甲双胍与小剂量抗糖尿病药物作为活性成分的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)将所述小剂量抗糖尿病药物与碱性剂、填充剂、非必需的崩解剂、非必需的粘合剂和部分盐酸二甲双胍混合均匀，用助溶剂制粒，干燥后粉碎得预混粉，其中，所述小剂量抗糖尿病药物与所述部分盐酸二甲双胍的重量比为1:5至1:100；

(2)将预混粉与剩余的盐酸二甲双胍以及粘合剂、非必需的填充剂、非必需的崩解剂、非必需的助溶剂混合均匀，加润湿剂制粒、干燥、整粒，得干燥颗粒A；

或者，将剩余的盐酸二甲双胍与粘合剂、非必需的填充剂、非必需的崩解剂和非必需的助溶剂混合均匀，加润湿剂制粒、干燥、整粒，得干燥颗粒B；

(3)将干燥颗粒A与润滑剂和非必需的崩解剂、非必需的填充剂混合均匀，得颗粒剂，或进一步经压片、包衣，得片剂，或者将干燥颗粒A与润滑剂混合均匀，填充胶囊，得胶囊剂；

或者，将预混粉与干燥颗粒B、润滑剂、非必需的填充剂、非必需的崩解剂混合均匀得颗粒剂，或经进一步压片、包衣得片剂，或填充胶囊，得胶囊剂；

其中，所述小剂量抗糖尿病药物与全部盐酸二甲双胍的重量比为1:10至1:2000。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述小剂量抗糖尿病药物为瑞格列奈、利拉列汀或西格列汀，所述小剂量抗糖尿病药物与全部盐酸二甲双胍的重量比为1:100至1:1700。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，在所述步骤(1)中，所述小剂量抗糖尿病药物与部分盐酸二甲双胍的重量比为1:6至1:50。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，在所述步骤(1)中，所述小剂量抗糖尿病药物与部分盐酸二甲双胍的重量比为1:6，1:10，1:20，1:25，1:40或1:50。

5.根据权利要求1所述的方法，所述预混粉的水分含量≤6wt%，所述干燥颗粒A或干燥颗粒B的水分含量≤8wt%。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，

在所述步骤1中，基于1重量份的瑞格列奈或2-8重量份的利拉列汀或5-50重量份的西格列汀，使用5-60重量份的盐酸二甲双胍、0.25-2.5重量份的碱性剂、0.1-5重量份的助溶剂、0.2-25重量份的填充剂、0-5重量份的非必需的崩解剂和0-5重量份的非必需的粘合剂；

优选地，基于1重量份的瑞格列奈或2-5重量份的利拉列汀或5-50重量份的西格列汀，使用5-50重量份的盐酸二甲双胍、0.4-2重量份的碱性剂、0.2-2重量份的助溶剂、0.2-2重量份的填充剂、0-1重量份的非必需的崩解剂和0-0.5重量份的非必需的粘合剂；

在所述步骤2中，基于100重量份的盐酸二甲双胍，使用1-10重量份的粘合剂、5-18重量份的润湿剂、0-15重量份的非必需的填充剂、0-10重量份的非必需的崩解剂、0-5重量份的助溶剂；

优选地，基于100重量份的盐酸二甲双胍，使用1.5-6.0重量份的粘合剂、8-16重量份的润湿剂、0-10重量份的非必需的填充剂、0-6重量份的非必需的崩解剂、0-2重量份的助溶剂。

7.根据权利要求1所述的方法，

其中，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、糊精、预胶化淀粉、淀粉、磷酸氢钙、山梨醇、甘露醇、磷酸三钙、磷酸二氢钙中的一种或多种；

所述粘合剂选自淀粉、聚维酮（PVP）、共聚维酮、羟丙甲纤维素（HPMC）、蔗糖、甲基纤维素中的一种或多种；

所述崩解剂选自交联聚维酮、波拉克林钾、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素、淀粉、大豆多糖中的一种或多种；

所述助溶剂选自泊洛沙姆188、吐温80、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、聚乙氧基化失水山梨糖醇单油酸酯、山梨糖醇、聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物、甘油聚乙二醇氧基硬脂酸酯和聚氧乙烯脂肪醇醚中的一种或多种；

所述碱性剂选自葡甲胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠，碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、磷酸钠、磷酸氢钠、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺中的一种或多种；

所述润湿剂选自水、乙醇、异丙醇、丙二醇、异丙醇中的一种或多种；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、二氧化硅、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、十八烷基富马酸钠、碳酸镁、氧化镁、硅酸钙、蜡、氢化植物油中的一种或多种。