[发明专利]二甲双胍复方药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药学领域，具体而言，本发明涉及一种用于治疗II型糖尿病的二甲双胍复方药物组合物及其制备方法，所述药物组合物含有小剂量抗糖尿病药物和盐酸二甲双胍，两种活性成分含量均匀、溶出度好，所述制备方法工艺简单、适合工业化生产。

背景技术

II型糖尿病为非胰岛素依赖型糖尿病，其为严重威胁人类健康的疾病。II型糖尿病并发症多样复杂，病程发展多最终累及肾脏，甚至危及生命。

瑞格列奈(Repaglinide，)为苯甲酸衍生物，是一种非磺酰脲类短效促胰岛素分泌剂。二甲双胍(Metformin，)及其盐(例如，盐酸二甲双胍)为双胍类降糖药物。瑞格列奈与二甲双胍及其盐的联合使用，被认为是一种安全、有效及耐受性良好的II型糖尿病治疗方案，其治疗效果优于两种药物的单独使用。

2008年7月FDA批准了瑞格列奈和盐酸二甲双胍的复方制剂。我国于2012年6月批准了该复方制剂进口。

但该复方制剂存在较大的技术挑战。

第一，由于瑞格列奈的溶解度小，在水中的溶解度仅为0.005mg/mL，而盐酸二甲双胍为水溶性药物，采用常规工艺进行压片很难保证二者的释药速率同步，因而难于在工业生产上应用，解决难溶性药物瑞格列奈和水溶性药物盐酸二甲双胍同步控释的问题也已成为业内关注的热点。第二，已上市的复方制剂中，瑞格列奈含量只有零点几毫克至几毫克，而二甲双胍通常为几百毫克，两种活性成分的重量比例相差悬殊，容易存在混合不均的情况。第三，盐酸二甲双胍晶型明显，其可压性和可塑性差。正是由于上述诸多原因使得制备现有复方制剂的混合时间长，生产效率低，并且很难达到满意的效果。

同时由于盐酸二甲双胍剂量较大，单剂量复方制剂(例如，片剂)体积较大，这降低了患者的依从性。因此，如何控制单剂量的体积大小，减少辅料的用量，也是亟待解决的技术问题。

WO2008037807(诺和诺德)公开了含有瑞格列奈和二甲双胍及其盐的组合物，其特征在于含瑞格列奈预处理粉碎物，此粉碎物具有非pH依赖溶出特性，在低于相对湿度25%条件下与二甲双胍部分混合，还包含一种或多种药学上可以接受的辅料。其公开的工艺是将瑞格列奈先与部分辅料溶解在溶液中，喷雾干燥后与微晶纤维素研碎；二甲双胍单独制粒，然后将二者再多次过筛、混合，压片。

该工艺流程复杂，同时需要特殊的设备和辅料（有些辅料是国内所没有的）；由于需要喷雾干燥，人工及能耗大；工艺流程多，质量可控性的难度增大，生产成本增加。

WO2007131930公开了一种瑞格列奈和盐酸二甲双胍的制剂及其制备方法，具体是将瑞格列奈与盐酸二甲双胍预混，加入PVP K25或其他辅料喷雾制粒，外加其他辅料压片。该制备工艺需要特殊的生产设备，在国内生产设备尚未达到先进水平的情况下，对现有复方制剂实现工业化生产存在一定困难。

中国专利CN102319245A采用瑞格列奈以溶液状态加入的方式，采用将瑞格列奈和葡甲胺，加入热水，搅拌溶解至清；再加入PVP K30使其溶解，补加热水。水温50-80℃，然后将此水溶液加入二甲双胍中。由于该方法需要搅拌溶解，且需要控制水温，以免冷却后难溶性的瑞格列奈析出，影响含量均匀性，增加了工艺的复杂性及质量的难控性。

中国专利CN102218064A公开了一种由瑞格列奈和二甲双胍作为活性成份的药用组合物的制备方法，其采用粒径很小的瑞格列奈晶体与二甲双胍和药用辅料混合，制备成的药用组合物能够实现同步释放。该专利中瑞格列奈需要制备成特殊的晶体，增加了工艺的难度和复杂程度。而且由于瑞格列奈只有1-2mg，较难实现与500mg二甲双胍混匀。

中国专利CN102247370A1公开了一种复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的控释制剂，该控释制剂为复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍三层渗透泵控释片，片芯由中间的助推层和上下两个药物层组成，片芯外包以半透膜，上下两个药物层上各有一个释药小孔。当水份进入到助推层后，助推层膨胀，促使两种药物分别从两个药室释放出来。该专利工艺复杂，控制点多，质量可控性的难度增加，三层片工业化难度增大。

因此，迫切需要寻找一种工艺简单、不需要特殊辅料和特殊设备、解决盐酸二甲双胍的可压性差问题的复方制剂(药物组合物)的制备方法，以适合国内条件下的工业化生产。并且由该方法制备的复方制剂(药物组合物)能够解决两种活性成分释放同步且含量均匀的问题，并解决单剂量复方制剂体积大导致患者依从性差的问题。

发明内容