[发明专利]苯并吡啶氮杂卓类化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及苯并吡啶氮杂卓类化合物及该类化合物在制备抗肿瘤化合物中的应用。

背景技术

肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF），也称离散因子（Scatter Factor，SF)，是一种多功能的细胞因子，具有促进肝细胞、上皮细胞、内皮细胞、造血细胞等多种类型细胞的生长、迁移和形态发生的作用。c-Met跨膜蛋白是一种由c-met原癌基因编码的蛋白产物，为HGF的高亲和性受体。当HGF与其受体c-Met结合后，导致c-Met酪氨酸激酶发生自身磷酸化，从而激活c-Met酪氨酸激酶活性，进一步活化细胞内多种不同的下游信号分子，诱导细胞发生一系列生物学效应，如细胞分散、运动、增殖、侵袭、迁移、以及最终转移及血管生成等（Bottaro等，Science，1991，251，802-804）。

大量研究已表明，HGF/c-Met信号传递在恶性肿瘤的发生、发展及继发的转移中发挥着重要的作用，同时与患者的不良预后密切相关（Sattler等，Curr Oncol Rep，2007，9，102-108；Mazzone等，FASEB J，2006，20，1611-1621；Trusolino等，Nature Rev，Cancer 2002，2，289-300）。c-Met的持续激活将破坏肿瘤细胞间的粘附，促进细胞运动及肿瘤新生血管的生成，使肿瘤细胞易于进入血液循环并获得侵袭转移的能力。在多种癌症中，c-Met和HGF相对于周围组织呈过度表达，如甲状腺癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、和脑胶质瘤等（Birchmeier等，Nat Rev Mol Cell Biol，2003，4，915-925；Otsuka等，Cancer Res，1998，58，5157–5167；Parr等，Clin Cancer Res，2004，10，202211）。另有研究显示，MET基因扩增与20%的表皮生长因子抑制剂（EGFR-TKIs）获得性耐药密切相关（Engelman等，Science，2007，316，1039-1043）。因而，靶向作用于c-Met的小分子激酶抑制剂对于上述癌症的治疗具有重要的研究意义。

目前，已有多个c-Met小分子抑制剂处于临床前及临床研究阶段。其中，辉瑞公司开发的Crizotinib（XALKORI）已于2011年8月经FDA批准上市，用于治疗表达异常的间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，显示了良好的治疗效果。此标志着c-Met作为新型抗肿瘤靶标已得到确证，同时预示着c-Met抑制剂具有广阔的开发及治疗前景。

临床在研的c-Met抑制剂以其与c-Met激酶结构域的结合模式不同，可分为两大类：

（1）U型小分子抑制剂：如Crizotinib和MK-2461；

（2）直线型小分子抑制剂：如Cabozantinib（XL184）和Foretinib（XL880）。

其中，第一类U型小分子抑制剂作用于c-Met激酶口袋起始端的ATP-结合位点，环绕氨基酸残基Met1211，主要为c-Met的高选择性抑制剂；第二类直线型小分子抑制剂是近几年开发的新型c-Met抑制剂，通过伸展的构象作用于从ATP-结合位点、激酶连接链直至C端螺旋区域附近的深的Ile1145疏水口袋，主要为多靶点抑制剂。鉴于肿瘤复杂的发病机制，单一抑制某一信号转导通路易使肿瘤通过逃避机制产生耐药。已有研究表明，c-Met活性位点附近的某些突变会导致第一类小分子抑制剂产生耐药性（Berthou等，Oncogene 2004,23,5387-5393；Buchanan等，Mol.Cancer Ther.2009,8,3181-3190）。而第二类直线型小分子抑制剂不仅作用于c-Met活性位点的起始端，有助于防止耐药性生成，且多靶点同时抑制会带来更好的抑瘤效果，故此类抗肿瘤药物将会达到更好的治疗效果。其中，具有代表性的两个药物为Elixis公司分别与百时美施贵宝和葛兰素史克联合开发的Cabozantinib（临床III期）和Foretinib（临床II期）。因此，设计、合成新型c-Met抑制剂，尤其是多靶点抑制剂有助于发现抗肿瘤活性强、毒副作用低且能抑制肿瘤细胞生长转移的新型抗恶性肿瘤药物，同时也为c-Met抑制剂的结构多样性研究及与靶酶的结合模式研究提供科学的指导意义。