[发明专利]Pd-M/C催化氧化羟嗪制备西替利嗪的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种西替利嗪（化学名2-[2-(4-氯苯基)-苯甲基]哌嗪基]乙氧基]乙酸）及其盐酸盐的制备方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

盐酸西替利嗪（Cetirixine dinydnchloride）是第二代H1受体拮抗剂，由比利时UCB公司于1987年以商品名“Zyrtec(仙特明)”首次在比利时上市，临床上用于治疗呼吸系统，皮肤和眼的过敏性疾病。1995年获美国FDA批准上市，1998年批准该药可用于2-5岁儿童和妊娠妇女。1997年版欧洲药典已经收录，相继在法国、加拿大、英国、西班牙和日本等国上市。我国2008年将盐酸西替利嗪片由处方药转换为非处方药。目前我国已有37家企业获得生产批文，占国内六成多市场份额。

盐酸西替利嗪具有如下结构式：

已报道的盐酸西替利嗪的制备方法很多，见评述（王娟，康怀平，聂永新等，盐酸西替利嗪合成路线的发展，河北工业科技，2006，23（1），54-56），通常采用的基本路线多是以4-氯二苯甲酮为原料，经还原氯代，上哌嗪，上氯乙醇，得到关键中间体4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-羟乙基哌嗪，然后再与氯乙酸钠反应得到西替利嗪；经成盐后得到目标产物（姜维武，倪晟，一种高纯度盐酸西替利嗪的制备方法，CN101492430A）

该路线中中间体（Ⅲ）和(Ⅱ)的生产技术已非常成熟，国内已有很多工厂进行生产，主要技术瓶颈在于最后一步即(Ⅱ)与氯乙酸钠的缩合，一般质量收率在50％左右，催化剂叔丁酸钾价格高，安全性差，产品付产物多，难以纯化；姜维武等以KOH代替叔丁醇钾，在有机溶剂中（二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO，）在5-40℃下进行缩合反应，收率可达65％，质量收率90％，纯度99％以上。

Tao，Yong等（WO98/02425）报道了一种制备西替利嗪的新思路，提出了用羟嗪为原料，进行氧化反应生成西替利嗪的方法

Tao等采用Jones试剂(CrO₃和浓硫酸)作为氧化剂在丙酮中于室温进行反应，反应产物用传统方法分离，收率60％，采用Platinum dioxide Pt/C作为氧化催化剂在惰性溶剂中于80℃用氧气进行氧化，用传统方法分离产物，收率58.7％，但未列出产物的物性数据和HPLC数据，且并未进一步成盐。

该路线反应步骤少，原料易得，收率约60％，其缺点是Jones试剂（三氧化铬和浓硫酸）会产生环境污染，Pt/C催化剂价格昂贵。

发明内容

本发明目的旨在提供一种以羟嗪为原料，用Pd-M/C催化剂经济实用的催化氧化制备西替利嗪的方法。

本发明的一种催化氧化羟嗪制备西替利嗪的方法，其特征在于按如下路线进行,

M＝Co，Pb或Bi。

其中O₂是氧化剂，表示氧气或空气；Pd-M/C为催化剂Pd/C、Pd-Bi/C、Pd-Co/C或Pd-Pb/C，催化剂中Pd含量为3wt％-10wt％，M含量为1wt％-3wt％。

本发明的催化氧化羟嗪制备西替利嗪方法的工艺条件：底物羟嗪浓度0.05-0.10g/ml，催化剂Pd-M/C质量为底物羟嗪质量的1％-10％，溶剂为1.4二氧六环、丙酮、四氢呋喃、DMF、DMSO、苯或甲苯，反应温度为50-100℃，pH为9-14，反应时间≥5h，底物羟嗪转化率95-99％，目标产物西替利嗪选择性90-98％，色谱收率达85-96％。

本发明的催化氧化羟嗪制备西替利嗪方法的优化工艺条件：底物羟嗪浓度0.05-0.10g/ml，催化剂Pd-M/C质量为底物羟嗪质量的5％-10％，溶剂为丙酮，1.4-二氧六环，氯代烷或四氢呋喃，反应温度为50-100℃，pH为9-14，反应时间5-20小时，底物羟嗪转化率95-99％，目标产物西替利嗪选择性90-98％，色谱收率达85-96％。

所述的一种催化氧化羟嗪制备西替利嗪的方法更优化工艺条件：底物羟嗪浓度0.09g/ml，催化剂Pd-M/C质量为底物羟嗪质量的10％，pH为14，反应温度为85℃，反应时间为10小时，溶剂为1.4-二氧六环，1.4-二氧六环与水的质量比为0.5：1～2.0:1，优选的比例为1：1。