[发明专利]氨磺必利的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及氨磺必利的制备方法。

背景技术

氨磺必利（阿米舒必利）用于治疗精神疾患，尤其是伴有阳性症状和/或阴性症状的急性或慢性精神分裂症。其化学名：4-氨基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺，结构如下：

文献报道的合成方法如下：

 

该方法用到剧毒品氯甲酸乙酯，导致操作困难。本发明采用氯甲酸苯酯、草酰氯代替氯甲酸乙酯，操作方便，易于产业化。

参考文献：薛娜，张恺、于文国等，氨磺必利的合成，中国新药杂志：2009,18（16）,1554。

发明内容

本发明公开了一种氨磺必利的制备方法，4-氨基-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸在氯甲酸苯酯或草酰氯存在的情况下，与1-乙基-2-氨甲基吡咯烷反应得到氨磺必利。

 

其中，反应物为4-氨基-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸、1-乙基-2-氨甲基吡咯烷、氯甲酸苯酯（或草酰氯）。

产物为4-氨基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺（氨磺必利）。

反应温度为-50～160℃。

溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氯化碳、DMF、乙腈中的一种或多种。

缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾中的一种或多种。

4-氨基-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸、氯甲酸苯酯（草酰氯）、1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的摩尔比为1：1.0：1.0～1.0：1.5：2。

本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。

本发明所用的试剂和原料均市售可得。

本发明的有益效果在于提供了一种氨磺必利的简便的制备方法。

实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

实施例1：氨磺必利的制备

 

于500ml三口烧瓶中，加入25.9g（0.1mol）4-氨基-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸、15.6g（0.1mol）氯甲酸苯酯，13.7g（0.12mol）1-乙基-2-氨甲基吡咯烷，12.5g（0.12mol）三乙胺，300mL乙腈，搅拌，升温至80℃反应5h，TLC点样检测，显示反应完毕，冷却至室温，减压蒸去溶剂，残留物加入200ml水，析出固体，干燥，得到31.2g，收率：87.88%，熔点：126-127℃。

MS（-1）：368。

1HNMR（CDCl3）：8.52（s，1H，），8.05（br，1H，），6.22 (s，1H)，5.54 (s，2H)， 3.93 (s，3H)， 2.15-3.72 (m，9H),1.58-1.92(m,4H),1.26(t,3H)，1.12（t,3H)。

 

实施例2：氨磺必利的制备

于500ml三口烧瓶中，加入25.9g（0.1mol）4-氨基-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸、12.6g（0.1mol）草酰氯，13.7g（0.12mol）1-乙基-2-氨甲基吡咯烷，10g（0.12mol）碳酸氢钠，300mL甲苯，搅拌，升温至80℃反应5h，TLC点样检测，显示反应完毕，冷却至室温，减压蒸去溶剂，残留物加入200ml水，析出固体，干燥，得到30.7g，收率：86.47%，熔点：126-127℃。

核磁数据同实例1。