[发明专利]制备2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-氨基-2-[2-(4-辛烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐及其中间体的制备方法。

背景技术

2-氨基-2-[2-(4-辛烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐（芬戈莫德，简称FTY-720），是新型的免疫抑制剂，可用于治疗多发性硬化症，是首个防止淋巴细胞从淋巴结中离开的鞘氨醇1-磷酸盐受体调节剂类药物。它可以保持淋巴结内特定的免疫细胞，防止它们作用于中枢神经系统并造成损害。药理实验研究证明，该化合物在大鼠的皮肤移植、心脏移植和犬的肾移植实验中能够延长动物的生存期。而且该化合物的毒性显著低于在临床上使用的免疫抑制剂，将会有良好的前景，研究FTY-720及其中间体的制备方法具有重大意义。

2-氨基-2-[2-(4-辛烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐（Ⅰ’）的结构式如式一所示：

式一：

化合物（Ⅰ’）最早在PCT/JP9301515中公开，但反应步骤较长，部分原料成本较高、而且包括Friedel-Crafts反应、还原、水解等步骤，总收率只有4%，不适合大量制备。

CN1266844A公开了一种以辛基苯为起始原料，在Lewis酸存在下，形成对烷基α-卤代苯乙酮，然后经缩合、还原、水解、氢解、成盐制备化合物（Ⅰ’）的方法。总收率有较大提高，但起始原料价格高，而且α-卤代苯乙酮结构中间体有催泪作用，存在劳动保护问题。

CN1483721A中用辛基苯与卤代乙酰卤或卤代乙酐反应制得4-（2-卤代乙基）辛苯，然后与丙二酸酯在碱性条件下缩合，经硝化后还原，裂解、中和、成盐制备得到化合物（Ⅰ）。CN1528738A制备了对辛酰基碘乙基苯，与乙酰氨基丙二酸二乙酯在钠氢或醇钠等强碱作用下缩合，经还原、水解、成盐制得化合物（Ⅰ）。两种方法的缩合过程中，均需投入过量的酯和强碱，副产物较多，反应的后处理必须除去过量的反应物，难以得到纯度较高的产品，不利于实现规模化的生产。

CN1765872A公开了一种新的制备方法。该方法以烷基苯为起始原料，制备了卤代对烷基苯丙酮，与亚硝酸钠反应，生成关键中间体产物β-硝基对烷基苯丙酮，经还原制得3-硝基-1-（4-烷基苯基）丙醇，然后羧甲基化制得2-硝基-2-羟甲基-4-（4-烷基苯基）-1，4丁二醇，再氢化还原硝基的同时脱卞醇羟基得目标产物。反应步骤较长，羧甲基化过程中使用大量具有致癌作用的甲醛，存在劳动保护问题。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上针对现有合成方法的各种不足，提供一种2-氨基-2-[2-(4-辛烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐的新的制备方法。

本发明的另一目的是提供一种2-乙酰氨基-2-[2-（4-烷基苯基）-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯的制备方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

本发明先提供了一种式（III）化合物2-乙酰氨基-2-[2-（4-烷基苯基）-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯的制备方法，将式（II）化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯在催化剂作用下缩合得到式（III）化合物，

其中R₁为C_1-10的烷基；R₂为卤素、对甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、苯氧基或-OCOR₃；R₃为C_1-10的烷基、C_1-3的卤代烷基、C_1-10的烷氧基、苄氧基、苯基、C_1-3的烷基苯基、C_1-3的烷氧苯基或卤代苯基。

在式II和III的结构中，R₁优选为C_5-10的烷基，进一步优选为辛基。R₂优选为-Cl、-Br、-I、-OTS（对甲苯磺酰氧基）、-TfO（三氟甲基磺酰氧基）、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、苯氧基或-OCOR₃。R₃为优选为C₁₁₀的烷基、CF₃、CH₂Cl、CHCl₂、CCl₃、烷氧基、苄氧基或苯基。