[发明专利]厄贝沙坦的制备方法

权利要求书

1.一种厄贝沙坦的制备方法，包括以下步骤：

1）以2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐与2-氰基-4'-溴甲基联苯为原料，在水-非质子溶剂非匀相体系中，在无机碱以及相转移催化剂的作用下，进行烃化反应，制得2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮；

2）取步骤1）制得的2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮以及叠氮化合物，在极性溶剂中，在环合催化剂的作用下，进行环合反应，制得所述的厄贝沙坦。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1）的烃化反应中，所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵或者三乙胺盐酸盐。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1）的烃化反应中，所述的非质子溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙酸乙酯或者甲酸乙酯。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1）的烃化反应中，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、氨基钾、碳酸钠或者碳酸钾。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤2）的环合反应中，所述的叠氮化合物为叠氮钠或者叠氮钾。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤2）的环合反应中，所述的环合催化剂为三乙胺盐酸盐、氯化锌、氯化铵或者溴化锌。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤2）的环合反应中，所述的极性溶剂为丙酸丁酯、丙二醇甲醚或者乙酸苄酯。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1）的烃化反应中，2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐与2-氰基-4'-溴甲基联苯的摩尔比为1︰1～1︰3，2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐与无机碱的摩尔比为1︰1～1︰8，相转移催化剂的用量为2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐的质量的0.1%～10%，非质子溶剂的用量为2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐的质量的1～8倍，水-非质子溶剂非匀相体系中的非质子溶剂与水的质量比为0.5︰1～3︰1，烃化反应温度为0～50℃；在步骤2）的环合反应中，2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮与叠氮化合物的摩尔比为1︰1～1︰5，2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮与环合催化剂的摩尔比为1︰1～1︰6，极性溶剂的用量为2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮的质量的1～8倍，环合反应温度为80～130℃。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）的烃化反应结束后，静置分离出溶剂层，浓缩溶剂层得到粗产物，然后采用丙酮进行重结晶，得到纯化的产物2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）的环合反应结束后，加入亚硝酸钠至反应混合物中，然后将pH值调至4～5，待粗产物析出后，采用丙酮进行重结晶，得到纯化的产物厄贝沙坦。