[发明专利]厄贝沙坦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种厄贝沙坦的制备方法。 

背景技术

高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，流行病学研究显示，目前全球有高血压患者6亿人，高血压患病率约为10%。在过去几十年中，我国高血压的患病率正在快速增加，2004年10月12日国务院新闻办新闻发布会上发布的“中国居民营养与健康状况调查报告”中指出，我国成人高血压患病率为18.8%，患病人数为1.6亿；而据2007年举行的“2007中国高血压学科疾病诊疗规范和发展策略论坛”公布的数字：我国高血压患者已有2亿，每年新增高血压患者300多万，另有150万人死于由高血压引起的中风，高血压患者的治疗率只有24.7%，控制率仅为6.1%。这些数字使我国成为世界上高血压危害最严重的国家之一，这一形势不可忽视。 

厄贝沙坦（化学名称：2-丁基-3-{[2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基]甲基}-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮）为血管紧张素Ⅱ（AngiotensinvⅡ，AngⅡ）受体拮抗剂，能特异性地拮抗血管紧张素Ⅱ受体（AT1）。对AT1的拮抗作用大于血管紧张素Ⅱ2型受体（AT2）8500倍，通过选择性地阻断AngⅡ与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。厄贝沙坦具有高效、长效、安全、可口服以及耐受性好等特点，并且有心、脑、肾保护作用，是心血管药物中的一个里程碑。目前，厄贝沙坦的制备方法主要有以下几种： 

制备方法一：2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐（化合物1）与2-氰基-4'-溴甲基联苯（化合物2）在强碱性试剂氢化钠、溶剂N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中发生烃化反应，得到化合物3，再经烷基氯化锡和叠氮钠或者烷基叠氮化锡进行环合反应，形成四氮唑，制得厄贝沙坦。（参考专利文献：EP0454511、FR 2659967、FR 2665702、JP 1992506222、JP 1998279566、US 5270317、WO 9114679、CN1415614A。） 

此方法有如下缺点： 

⑴氢化钠为危险试剂，遇水、湿空气放出氢气可爆炸，使用和存储危险； 

⑵反应溶剂为DMF，DMF与水互溶，且沸点高，反应结束后，因DMF与水互溶，难以处理，容易污染环境，而且不能回收使用，导致成本较高； 

⑶环合反应采用烷基氯化锡和叠氮钠或者烷基叠氮化锡，此类物质有强腐蚀性，对设备和操作人员都有威胁，此外，锡容易残留在产品中，造成重金属超标，而且价格贵，增加了产品的成本。 

制备方法二：2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐（化合物1）与下式所示的化合物4发生烃化反应，再与下式所示的化合物6发生烃化反应，制得三苯甲基厄贝沙坦，酸催化下水解得到厄贝沙坦。（参考专利文献：CN1759113A。） 

此方法缺点：化合物4和化合物6均不是常用的化工试剂，需要多步反应才能得到，不易采购和制备，原料成本高，不利于工业化大生产。 

制备方法三：2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐（化合物1）与N-(三苯基甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)四氮唑（TTBB，化合物7）反应，制得三苯甲基厄贝沙坦，再经酸催化水解，制得厄贝沙坦。 

此方法采用TTBB作为起始原料，可以避免使用烷基叠氮化物，但是TTBB的价格是溴联苯的好几倍，采用此路线生产厄贝沙坦，原料成本太高，故工业化大生产受到限制。 

发明内容

基于此，本发明对传统的厄贝沙坦合成工艺进行了改进，提供一种新的厄贝沙坦制备方法。本发明所述的厄贝沙坦制备方法具有操作简便、原料来源易得、反应条件易实现、产率高、成本低、环保以及适合工业化生产等优点。 

一种厄贝沙坦的制备方法，包括以下步骤： 

1）以2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐（简称为“厄贝咪唑盐酸盐”）与2-氰基-4'-溴甲基联苯为原料，在水-非质子溶剂非匀相体系中，在无机碱以及相转移催化剂的作用下，进行烃化反应，制得2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮（简称为“厄贝烃化物”）；