[发明专利]一种沙格列汀中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种沙格列汀中间体的合成方法。

背景技术

沙格列汀(saxagliptin)是由施贵宝公司与阿斯利康公司联合开发的一种高效、选择性、竞争性二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，临床前和临床研究证实其疗效突出，作用持久。2009年FDA批准其用于治疗成人2型糖尿病，其化学结构如下：

沙格列汀(saxagliptin)的合成方法报道较多，大多数关于其合成的专利或文献(WO2011117393；WO2010032129；US20060035954；US2005090539；J.Med.Chem，2005，48，5025-5037；Org.Process.Res.Dev，2009，13，1169-1176)主要采用金刚烷化合物A和四氢吡咯酰胺化合物B酰胺化反应后，伯酰胺基团经三氟乙酸酐脱水形成氰基，最后酸性条件下脱去Boc保护基得目标物，合成路线如下：

因此合成沙格列汀需要两个关键的中间体A和B，其中金刚烷化合物A的合成关键在于手性碳的引入，该合成方法主要有化学拆分(WO2011117393；US2005090539；J.Med.Chem，2005，48，5025-5037)和酶催化氨化还原(WO2010032129；US2005090539；Advanced Synthesis&Catalysis，2007，349，1369-1378；Bioorganic.Med.Chem，2011，19(3)，1136-1154；US2010291642)，两种方法相比，酶催化氨化还原的方法相对于化学方法具有转化率高(约99％)和选择性好(ee＞99％)的优势，且成本较低，具有工业化潜力。酶催化氨化还原的路线主要为采用3-羟基金刚烷酮羧酸A1经酶催化反应得A2后，在氨基上引入Boc基得到A，合成路线如下：

因此，A1是一种合成沙格列汀的重要中间体。其合成报道较多，主要路线如下：

路线一：WO2010032129报道金刚烷羧酸经酰氯化后，与三甲基氰基硅烷反应引入氰基，氰基水解后，得到金刚烷酮酸，最后羟基化得A1，合成路线如下：

路线二：WO2012028721报道乙酰金刚烷经碱性高锰酸钾氧化得酮酸后，再羟基化得A1，合成路线如下：

原料乙酰金刚烷难以直接买到，可以参照Bioorganic.Med.Chem，2011，19(3)，1136-1154报道的方法，合成路线如下：

路线三：US2005090539报道以溴代金刚烷为起始原料，与自制的三甲基硅氧基乙烯反应得α-羟基金刚乙酸，再经酯化、氧化、羟基化后再水解得A1；J.Org.Chem，2006，71，8647-8650和US2005090539均报道了采用溴代金刚烷与自制的1，1-二氯-2-甲氧基-2-三甲基硅氧基乙烯反应后，经羟基化和水解得A1，合成路线如下：

路线四：WO2011098985采用金刚烷甲酸或其酰氯化合物，经过酯化、取代、溴代、酯化、羟基化后水解得A1。

路线五：Letters in Organic Chemistry，2012，9(5)，347-350将制备得到的金刚烷甲酰氯与丙二酸二乙酯的钠盐反应后，水解脱羧得乙酰金刚烷，最后按照前面已经报道的方法经高锰酸钾氧化剂羟基化得得A1，合成路线如下：

以上报道的合成沙格列汀中间体A1的方法大多存在步骤较多，产率较低等不足。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一条工艺合理，步骤较少，操作简单，反应收率较高的沙格列汀中间体A1的化学合成方法。

本发明是通过以下方案实施的：一种沙格列汀中间体A1的合成方法，包括以下步骤：

(1)溴代金刚烷与Mg粉在醚溶剂中制成格氏试剂，与草酸二酯化合物在低温下反应后，直接与NaOH溶液反应，再酸化得金刚烷酮酸化合物I；

(2)金刚烷酮酸化合物I在混酸(硫酸/硝酸)条件下引入羟基得沙格列汀中间体A1；反应路线如下所示：

步骤(1)中所述的醚溶剂为四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种。作为优选方案，步骤(1)中所述的醚溶剂为四氢呋喃。

步骤(1)中所述的草酸二酯为草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二丙酯、草酸二丁酯中的一种或几种。