[发明专利]制备2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基乙胺的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及一种制备雷美替胺重要中间体的方法，更具体地涉及一种经由新化合物制备雷美替胺重要中间体2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基乙胺的方法。 

背景技术

雷美替胺是由日本武田公司研发，并于2005年7月通过美国FDA批准上市的口服催眠药物，是第1个应用于临床治疗失眠的褪黑激素受体激动剂，主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。目前合成方法众多，主要通过手性酸对碱进行拆分得到手性胺，然后成酰胺得到雷美替胺（ramelton）（见专利WO2008150953和专利CN101531647A）；这些方法中都需要经过将氰基还原成胺的过程，即如下路线所示： 

在此还原过程中，都存在副产物仲胺和叔胺生成。因此开发一种减少二级胺和三级胺的副产物生成的，用于制备雷美替胺重要中间体2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基乙胺的方法就显得尤为重要。 

发明内容

本发明提供了一种经由新化合物制备雷美替胺重要中间体2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基乙胺的方法，该方法可以避免传统方法反应难以控制，反应时间过长以及反应过程中容易出现的二级胺和三级胺副产物的生成。此外，本发明还提供上述制备方法中产生的新化合物（即结构式（III）化合物）。 

在本发明的一方面，提供一种制备雷美替胺重要中间体2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基乙胺的方法， 

化学反应方程式如下： 

其中结构式（Ⅲ）化合物为新化合物。 

其步骤包括： 

(a)通过商业上直接购买或者通过CN101056867A合成的1,6,7,8-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙腈[结构式（II）化合物]为起始原料，在一定温度，催化剂，二碳酸二叔丁酯以及溶剂条件下，与氢源条件下合成N-叔丁氧羰基-1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙胺，即结构式（III）化合物； 

(b)结构式（III）化合物在一定温度，酸以及溶剂条件下，生成2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基乙胺，即结构式（I）化合物。 

步骤(a)中，所述一定温度为0-70℃，优选20-30℃； 

步骤(a)中，所述催化剂优选雷尼镍，雷尼钴，钯/碳（即钯碳催化剂），钌配合物中的任意一种或几种的组合； 

步骤(a)中，所述溶剂选取以下溶剂的任意一种或几种：醇类如甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇等，芳香烃类如甲苯，氯苯，二甲苯等，酯类如乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲酸乙酯等，其他如乙腈，四氢呋喃，N,N-甲基甲酰胺,二甲亚砜等； 

步骤(a)中，所述氢源选自氢气，甲酸，甲酸铵等或其任意组合； 

步骤(a)中，还可加入碱一起合成结构式（III）化合物（即在一定温度，催化剂，二碳酸二叔丁酯，碱以及溶剂条件下，与氢源条件下合成结构式（III）化合物）；所述碱选自以下的任意一种或几种：有机碱如三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，N,N-二甲基4-氨基吡啶，1，8-二氮杂环十一烯(DBU)，氨的溶液[氨水，氨的有机溶液，包括氨的甲醇溶液，氨的甲苯溶液等]，无机碱如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂及其水溶液等；选取其中一种或其几种混合，所述碱的用量是结构式（II）化合物的0-5倍当量； 

步骤(b)中，所述一定温度为-50-100℃，优选20-30℃； 

步骤(b)中，所需的酸包括三氟乙酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，苯甲酸，盐酸，硫酸，磷酸，硝酸，氯化氢的溶液，如氯化氢的乙酸乙酯溶液，氯化氢的甲醇溶液，氯化氢的乙醇溶液，氯化氢的异丙醇溶液，氯化氢的乙醚溶液，氯化氢的二氯甲烷溶液等中的一种或 几种； 

步骤(b)中，所需溶剂为醇类，如甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇，叔丁醇等，酯类如甲酸乙酯，甲酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯等，氯代烃如二氯甲烷，氯仿等，芳烃如甲苯，氯苯，二甲苯等。 

在本发明的另一方面，还提供下述结构式（III）化合物：