[发明专利]一种CRTH2 拮抗剂的胺盐

说明书

本申请是申请日为2008年06月18日、申请号为200880101962.9、名称为“一种CRTH2拮抗剂的胺盐”的发明申请的分案。 

技术领域

本发明提供了{4,6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺盐、制备方法、及其药物组合物。还提供了所述化合物用于治疗、预防、或改善CRTH2介导的病症或疾病的一种或多种症状的方法。 

背景技术

CRTH2是一种在Th2细胞、嗜酸性粒细胞、和嗜碱性粒细胞中表达的G蛋白偶联的趋化因子受体（Nagata et al.,J.Immunol.1999,162,1278-1286；Hirai et al.,J.Exp.Med.,2001,193,255-261）。肥大细胞产生的主要炎症介质前列腺素D₂（PGD₂）是CRTH2的天然配体。近来，已显示通过PGD₂激活CRTH2可诱导Th2细胞和嗜酸性粒细胞的迁移和活化，提示CRTH2可能在过敏性疾病中起到促炎症作用（Hirai et al.,J.Exp.Med.2001,193,255-261；Gervais et al.,J.Allergy Clin.Immunol.2001,108,982-988）。还已经显示，在特应性皮炎患者中，表达CRTH2的循环T细胞有所增加，这种增加与所述疾病的严重性相关（Cosmi et al.,Eur.J.Immunol.,2000,30,2972-2979；Iwazaki et al.,J.Investigative Dermatology,2002,119,609-616）。已经进一步在小鼠哮喘模型中显示PGD₂在引发和保持过敏性炎症中的作用，所述模型显示通过PGD₂合成酶在体内产生过量PGD₂可加重气管炎症（Fujitani et al.,J.Immunol.2002,168,443-449）。因此，CRTH2拮抗剂可以用于治疗CRTH2介导的病症或疾病，例 如过敏性鼻炎、过敏性哮喘、支气管狭窄、特应性皮炎、或全身炎症病症。 

发明内容

本发明提供了{4,6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺盐，所述酸具有结构式I： 

或其药学上可接受的水合物和溶剂化物。所述结构式I的化合物已被确定为一种CRTH2拮抗剂（WO 2004/0022218）。 

在一个实施方案中，所述包含具有结构式I的酸和药学上可接受的胺的胺盐为结晶。 

在另一个实施方案中，所述胺盐包含具有结构式I的酸和药学上可接受的胺，但不包括乙醇胺、三乙胺、和三(羟甲基)氨基甲烷。 

在另一个实施方案中，所述{4,6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺盐为二胺盐，其包含约2摩尔当量的具有结构式I的酸和约1摩尔当量的二胺。 

在另一个实施方案中，所述{4,6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的二胺盐为结晶。 

在另一个实施方案中，所述{4,6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺盐为单胺盐，其包含约1摩尔当量的具有结构式I的酸和约1摩尔当量的单胺。 

在另一个实施方案中，所述{4,6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨 基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的单胺盐为结晶。 

还提供了{4,6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺盐或其药学上可接受的水合物或溶剂化物的制备方法。 

在一个实施方案中，所述方法包含{4,6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸与胺在溶剂中在第一预定温度下反应。 

在另一个实施方案中，所述方法进一步包含在第二预定温度下沉淀所述胺盐。 

在另一个实施方案中，所述方法包含下列步骤：（a）{4,6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸与胺在溶剂中在第一预定温度下反应产生所述胺盐；和（b）在第二预定温度下沉淀所述胺盐。