[发明专利]一种鲁拉西酮的制备方法

权利要求书

1.一种鲁拉西酮的制备方法，包括以下步骤：将3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑投入甲苯中，搅拌溶解，加入（1R,2R）-1,2-双（甲烷磺酸氧甲基）环己烷和无机碱，升温110～130℃，回流反应12～36h，至采用TLC检测至3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑原料斑点消失；然后加入 (3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，搅拌升温110～130℃，回流反应4～12h，冷却，减压回收甲苯，残余物加入乙酸乙酯，搅拌溶解，用5%盐酸溶液洗涤2～3次，分离有机层，干燥20～120分钟，滤除干燥剂，浓缩乙酸乙酯溶液，滴加浓盐酸，固体析出，抽滤，得到鲁拉西酮粗品；将鲁拉西酮粗品溶于水中，搅拌，滴加饱和氢氧化钠水溶液调PH至9～10，用乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层，加入无水硫酸镁干燥2h，减压蒸馏浓缩并滴加浓盐酸固体析出，抽滤至干，得到鲁拉西酮纯品。

2.根据权利要求1所述的鲁拉西酮的制备方法，其特征在于，所用原料的摩尔比为：3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑：（1R,2R）-1,2-双（甲烷磺酸氧甲基）环己烷：(3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮=1：0.8-1.5：0.8-1.5。

3.根据权利要求2所述的鲁拉西酮的制备方法，其特征在于，原料的摩尔比为：3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑：（1R,2R）-1,2-双（甲烷磺酸氧甲基）环己烷：(3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮=1：1.05：1.05。

4.根据权利要求1所述的鲁拉西酮的制备方法，其特征在于，每克（1R,2R）-1,2-双（甲烷磺酸氧甲基）环己烷所需甲苯8-50ml。

5.根据权利要求1所述的鲁拉西酮的制备方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠或磷酸氢二钠中的一种，使用摩尔量为（1R,2R）-1,2-双（甲烷磺酸氧甲基）环己烷的2-10倍摩尔量。

6.根据权利要求5所述的鲁拉西酮的制备方法，其特征在于，所述的无机盐的使用摩尔量为（1R,2R）-1,2-双（甲烷磺酸氧甲基）环己烷的4-5倍摩尔量。

7.根据权利要求1所述的鲁拉西酮的制备方法，其特征在于，所述的(3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成方法的合成步骤如下：每摩尔顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐加入200-400ml四氢呋喃中，室温搅拌，滴加氨水1-3摩尔，待体系澄清后，升温至80-100℃回流2-3h，减压蒸馏至无液体滴出，得固体，加入无水乙醇精制重析晶，得到诺瑞昔胺；将每摩尔诺瑞昔胺加入0.5-2L氢化反应溶剂，加入1-10摩尔环己烯和2.5-10%的Pd-C，加热回流4-24小时，至HPLC分析反应完全；取少量样品，过滤，除去溶剂，以诺瑞昔胺为对照样品采用HPLC分析，转化率98.5%左右即可认为反应完全，有大于1%的杂质与原料诺瑞昔胺保留时间一致；停止反应，滤除Pd-C，滤液旋干，得到目标产物。

8.根据权利要求7所述的鲁拉西酮的制备方法，其特征在于， 所述环己烯的使用量为1.5摩尔。

9.根据权利要求7所述的鲁拉西酮的制备方法，其特征在于，所述的氢化反应溶剂是乙醇、甲醇或四氢呋喃中的一种。

10.根据权利要求9所述的鲁拉西酮的制备方法，其特征在于，所述的氢化反应溶剂为四氢呋喃。