[发明专利]一种鲁拉西酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的制备方法，具体涉及一种鲁拉西酮的制备方法。 

背景技术

鲁拉西酮为一新型非典型抗精神病药，2010年10月28日美国食品药品监督管理局（FDA）批准其上市，商品名为Latuda，用于治疗精神分裂症。 

日本专利JP2800953最早报道了以盐为中间体的合成路线： 

该路线先将（1R,2R）-1,2-双（甲烷磺酸氧甲基）环己烷（A）和3-（哌嗪-1-基）苯骈[d]异噻唑（B）以乙腈做溶剂回流，然后加入水得到中间体盐D，最后以DMF做溶剂与(3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮（C）反应得到鲁拉西酮。该路线需要中间体的分离，包括最后的萃取共用到乙腈、DMF、乙醚3种溶剂和相转移催化剂苯并18冠6醚（dibenzo-18-crown-6-ether），整条路线溶剂用量大，种类多，操作繁琐，成本高，而且也不环保。

专利US20110263848报道了类似的路线，成盐的方法是以甲苯和水为混合溶剂，加入相转移剂四丁基硫酸氢铵，该路线有着操作步骤复杂，劳动强度大的缺点，还有含四丁基硫酸氢铵废水不必要的排放。 

专利US20110063994也是分步法。首先用DMF作溶剂150℃回流3小时制得盐D，分出盐后进一步以DMF为溶剂与C反应。该方法的优点是溶剂单一，缺点是反应温度高，DMF往往会分解，需要柱层析。 

以上制备鲁拉西酮的方法基本上是经过分离中间体的盐、形成鲁拉西酮、最后成鲁拉西酮盐酸盐等步骤完成的。其工艺步骤繁琐，操作复杂，浪费人力物力。 

鲁拉西酮在制备过程中用到原料(3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，现有技术是通过以下的路径实现的： 

 

比如：Journal of Organic Chemistry，1982，47（20）：P3953-3959和WO2012016569等均是采用钯碳催化加氢还原双键的方法得到饱和的酸酐，后者与氨水130℃回流2小时制得(3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，产率75.54%；文献Chemical & Pharmaceutical Bulletin，1991，39（9）P2288-2300给出的收率也只有80.5%，LC-MS的结果显示酸酐不稳定，极易于开环，在氢化的条件下产生副产物，这是该工艺收率低的原因。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种操作简单的鲁拉西酮的制备方法。 

本发明还提供了一种(3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮简便、高产率的合成方法。 

本发明的技术方案如下： 

一种鲁拉西酮的制备方法，包括以下步骤：将3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑投入甲苯中，搅拌溶解，加入（1R,2R）-1,2-双（甲烷磺酸氧甲基）环己烷和无机碱，升温110～130℃，回流反应12～36h，至采用TLC检测至3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑原料斑点消失。然后加入 (3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，搅拌升温110～130℃，回流反应4～12h，冷却，减压回收甲苯，残余物加入乙酸乙酯，搅拌溶解，用5%盐酸溶液洗涤2～3次，分离有机层，干燥20～120分钟，滤除干燥剂，浓缩乙酸乙酯溶液，滴加浓盐酸，固体析出，抽滤，得到鲁拉西酮粗品。将鲁拉西酮粗品溶于水中，搅拌，滴加饱和氢氧化钠水溶液调PH至9～10，用乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层，加入无水硫酸镁干燥2h，减压蒸馏浓缩并滴加浓盐酸固体析出，抽滤至干，得到鲁拉西酮纯品。

所用原料的摩尔比为：3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑：（1R,2R）-1,2-双（甲烷磺酸氧甲基）环己烷：(3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮=1：0.8-1.5：0.8-1.5。 

优选的，原料的摩尔比为：3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑：（1R,2R）-1,2-双（甲烷磺酸氧甲基）环己烷：(3αR,4S,7R,7αS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮=1：1.05：1.05。