[发明专利]PAK/咪唑啉/RGD三元缀合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及三元缀合物，尤其涉及由1-(4-氧乙酰基-苯基)-3，3，4，4-四甲基-咪唑啉、PAK三肽和RGD四肽通过L-Lys连接在一起得到的三元缀合物，本发明还涉及该三元缀合物的制备方法，本发明进一步涉及该三元缀合物在清除NO、抗血栓、溶血栓和脑梗塞治疗中的医药用途，属于PAK/咪唑啉/RGD三元缀合物及其医药用途领域。 

背景技术

在全球范围内，血栓性疾病的发病率和死亡率都居首位。冠状动脉血栓，导致心梗。脑血管栓塞，导致脑梗。心梗患者既可以静脉注射溶栓约物，也可以施以搭桥手术。必须指出，给心梗患者静脉注射溶栓药物的正面结果是缺血再灌注。由于缺血再灌注过程中产生大量NO自由基，所以溶栓过程与心肌损伤及患者死亡相联系。这是目前溶栓治疗心梗的严重问题。目前，脑梗治疗面临的问题更复杂。例如现有溶栓药物都不能有效地跨过血脑屏障，以至于静脉注射溶栓药物对脑梗患者的疗效极其有限。又例如目前还没有适宜的手术可以救治脑梗患者。同样，给脑梗患者静脉注射溶栓药物即使有正面结果，缺血再灌注过程中也会产生大最NO自由基，使溶栓过程与脑组织损伤及患者死亡相联系。这是目前溶栓治疗脑梗的严重问题。因此，发明即可有效地跨过血脑屏障，又可有效溶栓，还可有效清除缺血再灌注过程中产生的NO自由基的药物对脑梗治疗至关重要。 

发明内容

本发明目的之一是提供PAK/咪唑啉/RGD三元缀合物； 

本发明目的之二是提供一种PAK/咪唑啉/RGD三元缀合物的制备方法； 

本发明目的之三是提供PAK/咪唑啉/RGD三元缀合物的医药用途。 

本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的： 

一种PAK/咪唑啉/RGD三元缀合物，其结构式为式I所示： 

其中，aa选自丝氨酸、缬氨酸或苯丙氨酸； 

R代表精氨酸；G代表甘氨酸；D代表天冬氨酸；K代表赖氨酸；A代表丙氨酸；P代表脯氨酸。 

长期的溶栓研究使发明人认识到，1，3-二氧基-2-[(4-氧乙酸)苯基]-4，4，5，5-四甲基咪唑啉不仅可有效地清除缺血再灌注过程中产生的NO自由基，而且有适宜的脂溶性。长期的溶栓研究使发明人进一步认识到，将具有溶血栓作用的PAK三肽和具有抗血栓作用的RGD四肽与1，3-二氧基-2-[(4-氧乙酸)苯基]-4，4，5，5-四甲基咪唑啉组合，可获得集跨血脑屏障、溶栓和清除NO三种作用于一体的脑梗治疗剂。为了实现这种组合，需要一个适宜的连接臂。本发明尝试了数十种连接臂之后，最终发现L-Lys是最好的连接臂。使用L-Lys作为连接臂，可使跨过血脑屏障、溶栓和清除缺血再灌注过程中产生的NO自由基的作用最大化。由此，本发明以L-Lys作为连接臂，将1，3-二氧基-2-[(4-氧乙酸)苯基]-4，4，5，5-四甲基咪唑啉、具有溶血栓作用的PAK三肽和具有抗血栓作用的RGD四肽连接在一起得到式I所示的PAK/咪唑啉/RGD三元缀合物。 

本发明的目的之二是提供一种式I所示的PAK/咪唑啉/RGD三元缀合物的制备方法，该方法包括： 

(1)制备1，3-二氧基-2-(4-氧乙酸基-苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑啉； 

(2)制备1，3-二氧基-2-[(4-氧乙酰基-N^ω-Boc-Lys)苯基]-4，4，5，5-四甲基咪唑啉； 

(3)制备HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl，HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-Obzl或HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-Obzl； 

(4)制备Boc-Pro-Ala-Lys(Z) 

(5)将Boc-Pro-Ala-Lys(Z)连接到1，3-二氧基-2-[(4-氧乙酰基-N^ω-Boc-Lys)苯基]-4，4，5，5-四甲基咪唑啉的赖氨酸上得到1，3-二氧基-2-{4’-氧乙酰基-{N^ω-[Boc-Pro-Ala-Lys(Z)]-Lys}苯基}-4，4，5，5-四甲基咪唑啉；