[发明专利]一种马来酸桂哌齐特改进的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及(E)-1{4-(3’，4’，5’-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐(马来酸桂哌齐特)的合成方法，属于医药化工领域。 

背景技术

马来酸桂哌齐特，其英文名为Cinepazide Maleate，化学名为(E)-1{4-(3’，4’，5’-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐，结构式如下所示： 

马来酸桂哌齐特是一种钙通道阻滞剂，能阻止Ca²⁺跨膜进入血管平滑肌细胞而引起平滑肌松弛，使血管扩张，缓解血管痉挛，使血管阻力下降，脑及心脏血流量增加；增强腺苷和环磷腺苷的作用；提高红细胞的柔韧性和变形通过毛细血管的能力，从而改善微循环；降低血液粘度，保护缺血的器官。临床上主要用于治疗心脑血管疾病。 

US3634411公开了一种马来酸桂哌齐特的制备方法。其合成路线如下图所示。该方法以3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(中间体4)和1-哌嗪乙酰基吡咯啶(中间体3)为起始原料，以NalICO₃为缚酸剂，无水苯为溶剂进行缩合反应，制得桂哌齐特游离碱。苯属于一类溶剂，强毒性物质，属限制使用溶剂，不利于工业化生产。 

专利CN200610103455和CN200410009826分别报道了上述合成路线中所用的原料1-哌嗪乙酰基吡咯啶的合成方法。合成路线如下所示： 

该方法在制备氯乙酰基吡咯啶时采用将氯乙酰氯的氯仿溶液滴加到四氢吡咯中，由于四氢吡咯在初始滴加时大大过量，过量的四氢吡咯将和氯乙酰氯的烷基氯发生副反应，不利于反应的进行。另外该方法在产品纯化过程中使用了减压蒸馏或者水蒸气蒸馏，对生产条件、设备的要求较高，过量的哌嗪在蒸馏时容易堵塞管道，易引发安全事故，不利于工业生产。 

发明内容

针对现有制备方法的不足，本发明提供一种可工业化应用的马来酸桂哌齐特的合成方法。 

发明概述 

本发明采用四氢吡咯、氯乙酰氯以及3，4，5-三甲氧基肉桂酸为起始原料制备桂哌齐特游离碱，然后跟马来酸制成马来酸盐。该方法原料易得，操作容易，所需反应设备简单，收率高，成本低，适合工业化规模生产。 

发明详述 

本发明的技术方案如下： 

一种改进的马来酸桂哌齐特的制备方法，包括如下步骤：1：氯乙酰基吡咯啶的制备；步骤2：1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制备；步骤3：3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备；步骤4：桂哌齐特游离碱的制备；步骤5：马来酸桂哌齐特的制备。在步骤1和步骤4的制备过程中，采用了滴加碱性原料的加料方式；在步骤2中，以三乙胺作缚酸剂，采用了分层萃取除去哌嗪的后处理方法，亦或者以碳酸钾作缚酸剂，采用丙酮析晶方法除去哌嗪的方法。 

所述的步骤2的制备方法中，不同的缚酸剂采用不同的方法将过量的哌嗪除去。 

作为优化方案，以有机碱如有机胺类或吡啶类作缚酸剂进行反应时，采用分层萃取除去哌嗪的后处理方法；以无机碱如氢氧化物或者碳酸盐作缚酸剂进行反应时，采用过滤蒸干后用丙酮析晶方法除去哌嗪的后处理方法。 

作为更进一步优化，有机碱采用三乙胺作缚酸剂时，采用加水和二氯甲烷进行分层萃取的方法。无机碱采用碳酸钾作缚酸剂时，采用过滤，减压蒸除无水乙醇，所得残余物中加丙酮析出哌嗪的方法除去哌嗪。 

更具体的讲，所述马来酸桂哌齐特改进的制备方法，步骤如下： 

步骤一：氯乙酰基吡咯啶的制备 

将氯乙酰氯和二氯甲烷投入到反应釜中，搅拌降温，将四氢吡咯和，三乙胺的二氯甲烷溶液滴加到上述溶液中，滴毕，低温反应30min，升至室温反应2h，水洗，洗涤提取，干燥，浓缩，固化，得目标化合物中间体2。 

步骤二：1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制备 

方法一：将无水哌嗪、三乙胺和无水乙醇投入到反应釜中，搅拌溶解，缓慢滴加氯乙酰基吡咯啶的乙醇溶液，滴毕升温至回流，继续搅拌反应2h，减压浓缩，冷至室温，投入二氯甲烷和水的混合溶液，搅拌15min，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，干燥，浓缩，残留物固化得目标化合物中间体3。