[发明专利]奥美沙坦酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种奥美沙坦酯的制备方法。

背景技术

奥美沙坦酯（Olmesartan Medoxomil），化学名为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，结构式为：

奥美沙坦酯是奥美沙坦的前药，属血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，通过影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统而发挥降压效应，已被世界卫生组织和国际高血压联盟列为六大类抗高血压的药物之一。

US5616599A最早公开了两种合成奥美沙坦酯的方法，分别为：

路线1：

路线2：

其中，路线1最后一步在75％的醋酸水溶液条件下脱三苯甲基保护基时，可检测到少量的酯基水解产物——奥美沙坦，US752825882中披露此路线得到的最终产物奥美沙坦酯中奥美沙坦的含量约2.2％(HPLC纯度)，对最后产物的纯化造成了影响。关于这步反应，现有方法基本都是在酸水条件下进行的，均容易造成酯键断裂，产生水解产物奥美沙坦。此外，虞心红等人报道了皂化和酯化两步反应总收率为81％(虞心红，汤建，温新民，毛庆华，沈永嘉.抗高血压新药奥美沙坦的合成.华东理工大学学报(自然科学版)，2005，31(2)，189-192.)。

路线2的第一步反应中，酯基在碱性条件下容易水解，容易得到三苯甲基奥美沙坦副产物。

此外，两条路线在脱除三苯甲基保护基时，使用的乙酸至少是反应物的10倍以上当量，后处理是需要用碱中和，造成大量废液，增加后处理成本和环保压力。

因此，本领域尚需提供一种新型的奥美沙坦酯的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述缺陷，提供一种新型的奥美沙坦酯的制备方法。

本发明的第一方面，提供一种奥美沙坦酯的制备方法，包括将式V化合物在含有对甲苯磺酸的有机溶剂中，进行脱保护反应得到奥美沙坦酯的步骤。

在另一优选例中，所述的有机溶剂包括丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、乙腈或两种以上的混合溶剂。

在另一优选例中，所述有机溶剂为丙酮、甲醇或两者的混合溶剂。

在另一优选例中，式V化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为1：0.01～20；较佳地，为1：0.01~10，更佳地，为1：0.01~1，甚至为1：0.05~0.5。

在另一优选例中，式V化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为1：0.02~0.8，较佳地为1：0.05~0.15，更佳地，为1:0.1。

在另一优选例中，所述脱保护反应的反应温度为0℃～100℃，较佳地，所述脱保护反应的反应温度为5℃～80℃，更佳地，所述脱保护反应的反应温度为10℃～60℃。

在另一优选例中，式V化合物的制备方法包括步骤：

(a)式II化合物在有机溶剂中，在碱金属的氢氧化物、碱金属的醇化物、或碱金属的氢氧化物和碱金属的醇化物的混合物存在下，水解得到式III化合物；

(b)不经分离，将式IV化合物加入到步骤(a)得到的反应混合物中，反应得到式V化合物；

式中，R为C_1-5的烷基；X为卤素。

在另一优选例中，X为氟、氯、溴或碘。

在另一优选例中，所述的R是乙基或甲基。较佳地，所述的R是乙基。

在另一优选例中，所述的X是氯或溴。较佳地，所述的X是氯。

在另一优选例中，所述步骤(a)中的有机溶剂包括丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-甲基甲酰胺、乙醚、乙腈或两种以上的混合溶剂。较佳地，所述有机溶剂为丙酮、甲醇或两者的混合溶剂。

在另一优选例中，式II化合物、式IV化合物、与碱金属的氢氧化物、或与碱金属的醇化物、或与碱金属的氢氧化物和碱金属的醇化物的混合物的摩尔比为1：1～6：1～5；较佳地，摩尔比为1：2~5：1.5~4。

在另一优选例中，所述式II化合物、式IV化合物、与碱金属的氢氧化物的摩尔比为1：1～6：1～5；较佳地，摩尔比为1：2~5：1.5~4。