[发明专利]一种醋酸阿比特龙的制备方法

权利要求书

1.一种醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）以醋酸脱氢表雄酮（Ⅱ）为原料，加入水合肼和硫酸肼，发生亲核加成-消去反应，得到中间体（Ⅲ）；

（2）中间体（Ⅲ）进行碘代反应，得到中间体（Ⅳ）；

（3）中间体（Ⅳ）与二乙基(3-吡啶基)硼烷，在钯催化剂和碱存在下，经过Suzuki偶联反应，得到醋酸阿比特龙粗品（Ⅰ）；

（4）粗品（Ⅰ）经过甲磺酸成盐的方法进行纯化，得到所述醋酸阿比特龙纯品；

 

步骤（3）中，所述钯催化剂为Pd(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃、Pd(dba)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、PdCl₂(dppf)、PdCl₂(PhCN)₂或由Pd(OAc)₂、PdCl₂与AsPh₃、n-Bu₃P、(MeO)₃P、Ph₂P(CH₂)₂PPh₂（dppe）、Ph₂P(CH₂)₃PPh₂（dppp）组成的催化体系。

2.如权利要求1所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述亲核加成-消去反应为将醋酸脱氢表雄酮（Ⅱ）溶于乙醇中，室温下加入水合肼和硫酸肼，室温下搅拌反应2~4天，然后加水析出中间体（Ⅲ）。

3.如权利要求2所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述水合肼的添加量为醋酸脱氢表雄酮的3~5当量；

所述硫酸肼的添加量为醋酸脱氢表雄酮的0.001~1当量。

4.如权利要求1所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述碘代反应为将碘单质溶于四氢呋喃与乙醚的混合液中，-10℃~10℃、氮气保护下加入1,1,3,3-四甲基胍，然后再加入中间体（Ⅲ）的四氢呋喃溶液，-10℃~10℃下搅拌反应1-5 h，反应液经提纯得中间体（Ⅳ）。

5.如权利要求4所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述碘单质的添加量为中间体（Ⅲ）的1~3当量；

所述1,1,3,3-四甲基胍的添加量为中间体（Ⅲ）的2~4当量。

6.如权利要求1所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述碱为有机碱或无机碱；

所述有机碱为醇钠，三乙基胺，三正丁基胺，三正丙基胺，三异丙基胺，吡啶或吡咯；

所述无机碱为NaOH，KOH，CsOH，Ba(OH)₂，Mg(OH)₂，KHCO₃，NaHCO₃，K₂CO₃，Na₂CO₃或Cs₂CO₃。

7.如权利要求1所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述钯催化剂为Pd(OAc)₂、PdCl₂或Pd(PPh₃)₄。

8.如权利要求1所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，步骤（3）为将中间体（Ⅳ）与钯催化剂溶于四氢呋喃溶液中，加入二乙基(3-吡啶基)硼烷，然后再加入碳酸钠水溶液，氮气保护下于81±5℃回流反应2~5天，经后处理得到醋酸阿比特龙粗品（Ⅰ）。

9.如权利要求1所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂的添加量为中间体（Ⅳ）的0.005~1当量；

所述二乙基(3-吡啶基)硼烷的添加量为中间体（Ⅳ）的1~3当量；

所述碱的添加量为中间体（Ⅳ）的3~6当量。

10.如权利要求1所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）将醋酸脱氢表雄酮（Ⅱ）溶于乙醇中，室温下加入水合肼和硫酸肼，室温下搅拌反应2~4天，然后加水析出中间体（Ⅲ）；

所述水合肼的添加量为醋酸脱氢表雄酮的3~5当量；所述硫酸肼的添加量为醋酸脱氢表雄酮的0.001~1当量；

（2）将碘单质溶于四氢呋喃与乙醚的混合液中，-10℃~10℃、氮气保护下加入1,1,3,3-四甲基胍，然后再加入中间体（Ⅲ）的四氢呋喃溶液，-10℃~10℃下搅拌反应1~5 h，反应液经提纯得中间体（Ⅳ）；

所述碘单质的添加量为中间体（Ⅲ）的1~3当量；所述1,1,3,3-四甲基胍的添加量为中间体（Ⅲ）的2~4当量；

（3）将中间体（Ⅳ）与Pd催化剂溶于四氢呋喃溶液中，加入二乙基(3-吡啶基)硼烷，然后再加入无机碱水溶液，氮气保护下于81±5℃回流反应2-5天，经后处理得到醋酸阿比特龙粗品（Ⅰ）；

所述Pd催化剂为Pd(OAc)₂、PdCl₂或Pd(PPh₃)₄；所述无机碱为K₂CO₃，Na₂CO₃或Cs₂CO₃；

所述Pd催化剂的添加量为中间体（Ⅳ）的0.005~1当量；所述二乙基(3-吡啶基)硼烷的添加量为中间体（Ⅳ）的1~3当量；所述碱的添加量为中间体（Ⅳ）的3~6当量；

（4）粗品经过甲磺酸成盐的方法进行纯化，得到所述醋酸阿比特龙产品。