[发明专利]一种醋酸阿比特龙的制备方法

说明书

技术领域

    本发明属于药物合成领域，具体涉及一种醋酸阿比特龙的制备方法。

背景技术

醋酸阿比特龙（abiraterone acetate），化学名为：(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯，结构如（Ⅰ）所示。

醋酸阿比特龙体内可转化为阿比特龙。阿比特龙是一种细胞色素氧化酶P450（CYP450）c17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶--CYP450c17而降低雄激素水平，因此，阿比特龙不仅对睾丸还对身体其他部位如肾上腺等产生的雄激素都有抑制作用。

美国FDA于2011年4月批准醋酸阿比特龙用于治疗晚期前列腺癌。醋酸阿比特龙的治疗方法属于内分泌治疗，能同时抑制睾丸和身体其他部位产生的雄激素，与目前的常规治疗方法相比，疗效更好，副作用更低，开创了抗雄激素治疗的先河（见Cancer Treat. Rev. 2012, 38(5), 340-345; Drug Discov. Today, 2012, 17(5-6), 221-226; Expert Rev Anticanc. 2012, 12(1), 1-3）。

目前文献上已报道的制备方法主要有：

1）以醋酸脱氢表雄酮为起始原料，制备其三氟甲磺酰衍生物，再与二乙基(3-吡啶基)硼烷缩合，两步反应得到醋酸阿比特龙（见专利GB 2265624；WO 93/20097；J. Org. Chem. 1990, 55, 6184-6187；J. Med. Chem. 1995, 38, 2463-2471）。此合成路线较短，但会生成难分离的副产物，需要使用柱色谱分离纯化产物，难以放大生产。且成本较高，合成过程中需要使用价格昂贵的三氟甲磺酸酐和大位阻碱2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶。

最近，WO2006 /021777 A1选择具有合适酸碱性的叔胺或杂环胺催化三氟甲磺酰化反应，形成的醋酸阿比特龙粗品可通过与甲磺酸成盐实现纯化，避免后续的柱色谱分离。CN 102030798A 采用三氟甲磺酸作为成盐试剂纯化醋酸阿比特龙粗品。此外还有几项关于醋酸阿比特龙多晶型物制备方法的专利（专利CN 101768199A；CN 102336801A；CN 102321142A）。

2）以脱氢表雄酮为起始原料，将酮羰基转化成腙，再经历碘代、Suzuki偶联反应得阿比特龙，最后经乙酰化得醋酸阿比特龙（GB 2282377；Org. Prep. Proced. Int. 1997, 29(1), 123-134）。虽然各步产率不低，但反应步骤较长，且起始原料脱氢表雄酮价格也较贵。专利和文章中几个较大量制备的案例（25g和100g）均是反复用到反相柱色谱纯化，放大化生产有一定困难。

鉴于现有以醋酸脱氢表雄酮为原料的合成路线成本较高；以脱氢表雄酮为原料的合成路线较长，副产物较多，大量生产需柱色谱分离纯化等不足，急需发展相应的替代合成路线，满足便捷、经济和大规模生产制备醋酸阿比特龙的要求。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种便捷、经济的醋酸阿比特龙大规模制备方法。

本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：

一种醋酸阿比特龙的制备方法，包括如下步骤：

（1）酮羰基转化成腙的反应：以醋酸脱氢表雄酮（Ⅱ）为原料，加入水合肼和硫酸肼，发生亲核加成-消去反应，得到中间体（Ⅲ）；

（2）碘代反应：中间体（Ⅲ）进行碘代反应，得到中间体（Ⅳ）；

（3）Suzuki偶联反应：中间体（Ⅳ）与二乙基(3-吡啶基)硼烷，在钯催化剂和碱存在下，经过Suzuki偶联反应，得到醋酸阿比特龙粗品（Ⅰ）；

（4）纯化：粗品（Ⅰ）经过甲磺酸成盐的方法进行纯化，得到所述醋酸阿比特龙纯品；