[发明专利]松属素环糊精超分子包合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种松属素的超分子包合物，具体涉及松属素的β-环糊精（β-CD）超分子包合物和松属素的羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）超分子包合物，以及它们的制备方法。

背景技术

一、松属素（pinocembrin），又名乔松素、生松素，化学名5,7-二羟基黄烷酮（5,7-Dihydroxyflavanone）、2,3-二氢-5,7-二羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮（2,3-Dihydro-5,7-dihydroxy-2-phenyl- 4H-1-benzopyran-4-one），是一种不溶于水的二氢黄酮类化合物，结构如下： 

松属素化学结构中含有一个手性中心，天然松属素立体结构为S构型，比旋度[α]_D¹⁵为-45.3°（c 0.9，丙酮为溶剂）。

(S)-松属素是从蜂胶（propolis）中提取出的一种天然产物。另外在瑞士五针松、桉树叶、阿拉伯树胶等很多植物的提取物中也发现了这种化合物（Combined Chemical Dictionary 2004），但在这些植物中的含量均很低。现在松属素也可通过合成获得，这使得松属素的大量得到变成现实（程永浩,段亚波,戚燕,郭晓赟,童元峰,杜冠华,吴松，化学试剂，2006, 28(7):437）。

文献报道松属素对多种致病细菌和真菌敏感，尤其是对一些耐药菌株表现出较高的抗菌效果（Hyun Koo, Pedro L. Rosalen, Jaime A. Cury, Yong K. Park, and William H. Bowen, Antimicrob. Agents & Chemother. 2002, 46(5), 1302-1309）。中国专利200410037860.9公开了左旋松属素对脑卒中具有很好的疗效。

二、超分子定义：多个分子通过疏水作用，氢键、范德华力、电荷的库仑作用、л-л共轭等非化学键的弱作用力而自动结合成有序有组织的聚合系统的过程称为自组装，由此形成的物质微粒即为超分子。

超分子的特征在于组成超分子的单体具有结构和能量的高度匹配性；组成超分子时，单体具有自识别与自组装的能力。

“自识别”与“自组装”又称为“分子识别”与“分子组装”。分子识别是指主体（受体）对客体（底物）选择性结合并产生某种特定功能的过程。这种结合不是靠传统的共价键力，而是靠称为非共价键力的分子间作用力，如范德华力、疏水作用和氢键等。这实际上是一种锁钥原理。多数情况下，受体与底物间形成数量较多的分子间相互作用，几种分子间力的加和与协同并且具有一定的方向性和选择性，其总的结合力不亚于化学键的强度。正是这种分子间弱相互作用的协同性、方向性决定着超分子的选择性识别。

三、松属素-环糊精超分子

由于松属素不溶于水，口服吸收较差，因此口服的生物利用度很低。另外，由于其不溶于水也难以制成注射剂。特别是对于脑卒中等急性病症而言，需要所使用的药物制剂能达到快速释放、快速起效，采用静脉注射是临床上治疗急性病症的最常用方法，要将松属素制成注射剂，就必须首先解决其不溶于水的问题。

CN200810084682.3和WO2010054507，公开了松属素与环糊精或环糊精衍生物的包合物，摩尔比为1:1-1:100，优选1:1-1:10，公开了包合物的制备方法，以及无菌注射剂等剂型。

但是并未公开松属素与环糊精或环糊精衍生物形成包合物的最佳摩尔比。

本发明的松属素-环糊精超分子包合物，正是利用主体（β-环糊精及其衍生物）内部疏水性空腔对于客体（松属素）通过多种分子间的相互作用力，选择性的自动缔合成为超分子包合物，从而改善了松属素水溶性差的问题和其他方面缺陷。环糊精（Cyclodextrin，通常简称为CD），是一类有D型吡喃葡萄糖单元以1,4-糖苷键首尾相连的截锥状大环分子，具有疏水的空腔和亲水的表面。环糊精习惯上用一个希腊字母表示其葡萄糖单元数目，β-环糊精拥有7个葡萄糖单元。环糊精广泛应用于分子识别，模拟酶研究以及药物传输等研究领域。环糊精是典型的超分子主体代表。

本发明中，β-CD代表β-环糊精，HP-β-CD代表羟丙基-β-环糊精。

发明内容

一、本发明提供的松属素超分子及其制备方法：

本发明提供一种松属素与β-环糊精或其衍生物形成的超分子包合物，其中松属素结构式如下：

，

其特征在于松属素与β-环糊精或其衍生物的分子摩尔比为1:2。