[发明专利]一种芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的酯交换法合成工艺

说明书

技术领域

本发明属于非水相酶促有机合成领域，具体地讲是属于一种芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的酯交换法合成工艺。

背景技术

以布洛芬为代表的芳基乙(丙)酸类非甾体类消炎镇痛药，其消炎、镇痛、解热作用效果良好，安全性好，不良反应较小，目前已在世界上广泛应用。但这类药物普遍存在水溶性较差、刺激胃肠道、吸收慢等不足，对儿童、老人和不能吞服固体制剂的患者也带来诸多不便。

芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯[1]改善了芳基乙(丙)酸类非甾体类消炎镇痛药的不足之处，具有溶解性好、生物利用度高、起效快、血脑屏障穿透性能强等有价值的药代动力学特性和能够治疗早产儿动脉导管未闭、脑卒中、缺血性脑损伤、老年痴呆症和某些癌症药物的有价值的药理学特性。

芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的现有制备方法是芳基(乙)丙酸和L-抗坏血酸反应生成L-抗坏血酸-6-O-布洛芬酯和水。酸和醇结合生成酯和水的反应是一个可逆反应，必须在反应过程中连续不断地脱除生成的水，才能使平衡不断地向合成酯的合成的方向移动，使反应趋于完全，达到理想的转化率。连续脱水的问题是制约生物催化合成酯在大规模工业化应用的主要因素之一。其次，在现有的制备工艺中，分离提取步骤中使用饱和食盐水洗涤滤液，产生高盐含L-抗坏血酸废水，不仅对原料造成浪费，而且对环境造成污染。

本专利以芳基(乙)丙酸低碳醇酯和L-抗坏血酸在脂肪酶的催化下，发生酯交换反应，生成L-抗坏血酸-6-O-酸酯和低碳醇，从根本上解决的传统的酯类生物催化合成中需要除水的问题。并通过模拟移动床色谱分离体系，确保反应产物与过剩反应原料的彻底分离，不会对原料造成浪费，无三废产生。

[1]芳基(乙)丙酸抗坏血酸酯，其制备方法及含有它们的药物ZL 200910026697.9

发明内容

本专利涉及一种相对廉价的，高产率的，普遍适用的芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的酯交换法合成工艺。更为独特的是，它涉及一种经过改进的工艺，这种工艺以芳基乙(丙)酸低碳醇酯替代芳基乙(丙)酸，生成反应产物和低碳醇，而不是水，然后通过减压蒸馏除去生成的醇，使反应平衡不断的向酯的合成方向移动，使反应趋于完全，提高转化率，再采用模拟移动床色谱分离体系对L-抗坏血酸和产品进行分离，确保反应产物与过剩反应原料的彻底分离，并解决过剩反应原料的循环回用问题。按照本专利进行操作，与此前的传统方法相比，能够从根本上解决的传统的酯类生物催化合成中需要除水的问题，通过分离纯化，彻底根除芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯合成工艺中的废水产生，实现芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯生产的环境友好化，并显著改善产率及产品的纯度。

具体来说，首先，我们发现，生物催化剂对底物芳基乙(丙)酸低碳醇酯具有良好的催化活性，且生成的低碳醇不影响脂肪酶Novozym 435、胃蛋白酶、木瓜蛋白酶、猪肝弹性蛋白酶等生物催化剂的催化活性。以芳基乙(丙)酸低碳醇酯为反应底物，与以芳基乙(丙)酸为反应底物相比，与L-抗坏血酸反应生成产物芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的生成速率更快，平衡转化率更高。由此奠定了芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的酯交换法合成的基础。

其次，我们发现，反应过程中生成的低碳醇可以通过调节反应体系的真空度，在保证反应正常进行的前提下，以蒸汽的形式蒸出，从而促使反应平衡向生成酯的方向移动，提高转化率。由此奠定了芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的酯交换减压除醇合成工艺的基础。

再次，我们发现，在脱除反应介质之后，反应剩余的的芳基乙(丙)酸低碳醇酯，经过滤，可与芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯和反应剩余的L-抗坏血酸彻底分离，得到芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯和L-抗坏血酸的固体混合物。该固体混合物经由适当的洗脱剂跟适当的吸附剂配合组成的模拟移动床色谱分离系统的处理，可以有效地将芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯跟L-抗坏血酸彻底分离，得到纯度极高的反应产物，同时可将分离出的剩余L-抗坏血酸，在脱除洗脱剂后，循环回用。由此奠定了酶催化酯交换接合模拟移动床色谱分离芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯合成生产工艺的基础。

我们发现，该工艺对于芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯类物质的合成具有普遍适用性，适用于所有具有如式(I)所示母环结构特征的化合物，其对映体、外消旋混合物和非对映异构体的L-抗坏血酸酯的合成：