[发明专利]泰拉霉素中间体及其制备方法与泰拉霉素的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及泰拉霉素药物合成领域，尤其是泰拉霉素中间体及其制备方法与泰拉霉素的制备方法。

背景技术

泰拉霉素（Tulathromycin）是美国辉瑞动物保健品公司合成开发的，为动物专用的大环内酯类半合成抗生素，主要用于由胸膜肺炎放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌等引起的猪、牛的呼吸系统疾病的防治，尤其对牛猪呼吸系统传染病有十分明显的治疗效果，由于泰拉霉素结构中有3个胺基，其具有吸收快、用量少、药效持久、单次给药既能提供全程治疗等众多优点，自上市以来，受到了国内外兽药界的广泛关注。

现阶段泰拉霉素的制备方法包括如下技术方案：

1、辉瑞产品公司报道了以阿奇霉素A（Ⅰ）为原料，首先用苯甲氧酰氯双保护阿奇霉素A中的2’-位羟基和6-位氨基或选择性地保护2’-位羟基，然后依次对4”-位羟基进行氧化，环氧化，并钯碳催化氢化脱除苯甲氧酰基，最后用正丙胺对4”-位环氧进行亲核加成，得到泰拉霉素化合物。（CN1259136、CN1384108、CN 1530370、EP 1253153、Boorg.Med.chem.Lett.12，2002，2771-2774）

该合成路线中采用了苯甲氧羰酰氯（Cbz-Cl）保护羟基，钯炭催化加氢脱保护基的方法，此路线中钯碳成本较高，且氢气存在一定的安全隐患，不利于工业化生产。

2、山东鲁抗舍里乐药业公开了以阿奇霉素A（Ⅰ）为原料，首先用乙酰基双保护阿奇霉素A中的2’-位羟基和6-位氨基，再对4”-位羟基进行氧化，环氧化，最后在碱性醇溶液条件下脱除乙酰基并用正丙胺对4”-位环氧进行亲核加成，得到泰拉霉素化合物。（CN 102260306）

该合成路线中采用了乙酰基双保护羟基和氨基，碱性醇溶液条件下脱去乙酰基的方法，由于所制备的化合物为十三元大环内脂类化合物，本身结构中存有一个酯基，十三元大环在碱性醇溶液条件下容易开环，副产物较多，收率不高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种泰拉霉素中间体。

本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述泰拉霉素中间体的制备方法。

本发明所要解决的另一技术问题在于提供一种泰拉霉素的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种泰拉霉素的制备方法，其合成思路主要为：

（1）以阿奇霉素A（Ⅰ）为原料，用二碳酸二叔丁酯（Boc₂O）保护阿奇霉素A中的2’-位羟基和6’-位氨基，得到双保护的阿奇霉素A（Ⅱ）；

（2）对双保护的阿奇霉素A（Ⅱ）的4”-位羟基进行Swern氧化，将氧化后的中间体与三氟乙酸成盐并同时脱除叔丁氧羰基，得到4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐（Ⅲ）；

（3）4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐（Ⅲ）与三甲基锍溴化物反应得到4”-位环氧化合物（Ⅳ）；

（4）最后用正丙胺对4”-位环氧化合物（Ⅳ）进行亲核加成，得到泰拉霉素的磷酸盐，进一步用碱中和，得到目标化合物泰拉霉素（Ⅴ）。

一种泰拉霉素中间体，4‘’-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐（Ⅲ），（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-13-[(2,6-二脱氧-3-（3）-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氢-3-(二甲基氨基)-β-（4）-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮双三氟乙酸盐，

熔点215-220℃，

元素分析（C₄₁H₇₀F₆N₂O₁₆）实测值C,69.97;H,10.00;F,16.03;N,4.00；

上述泰拉霉素中间体4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐（Ⅲ）及泰拉霉素的制备方法，具体步骤为：

（1）在溶剂中，将阿奇霉素A(Ⅰ)与二碳酸二叔丁酯（Boc₂O）、缚酸剂，在-5-30℃反应，反应结束后加水洗涤，逼晶，过滤得到双保护阿奇霉素A（Ⅱ），其中，

所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或甲基叔丁基醚，

所述阿奇霉素A(Ⅰ)与二碳酸二叔丁酯（Boc₂O）的摩尔比为1：2-5，