[发明专利]一种抗菌药物组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体地说，涉及一种抗菌药物组合物及其应用。

背景技术

感染性疾病是威胁人类生命健康的常见多发病，也是多器官疾病的重要合并症和死因之一。抗感染药物的应用大大降低了感染性疾病的死亡。常用的抗感染药物包括β-内酰胺类抗生素、喹诺酮类抗生素、氨基糖苷类抗生素等。其作用机制包括抑制细菌细胞壁合成，抑制细胞膜的某些功能，抑制蛋白质合成，抑制核酸合成，抑制叶酸合成等。

D-氨基酸天然存在于许多生物中，发挥特定功能，如D-丙氨酸和D-谷氨酸是细菌细胞壁的重要组分，而D-丝氨酸为人类的神经递质等。但通常状况下，这些相对稀有的氨基酸在菌体内浓度很低。而近期报道发现细菌在稳态期时产生的各种D-氨基酸可累积达到毫摩尔水平，提示D-氨基酸与细菌的生理状态相关。

生物被膜是由细菌粘附于接触表面，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂质蛋白等，将其自身包埋其中而形成的大量细菌聚集膜样物。多种细菌可形成生物被膜（如铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌等）。细菌生物被膜形成是导致某些慢性感染反复发作难以治愈和细菌耐药性产生的重要原因，其机制主要包括：对抗生素的渗透性降低；吸附抗生素灭活酶，灭活抗生素；细菌代谢减缓，呈“亚冬眠状态”，对抗生素的敏感性降低（形成生物被膜的细菌对药物的敏感性比游离状态的细菌低1000倍以上）；逃避机体免疫系统的清除作用等。而最近研究发现，纳摩尔水平的D-氨基酸混合物可以使形成生物被膜的枯草杆菌等菌株重回游离状态，从而恢复菌株对抗生素的敏感性，并且基于许多菌株都可以产生D-氨基酸的事实，推测D-氨基酸可能是生物被膜解离的通用信号。

由于传统抗感染药物治疗的用药策略上存在弊端，加上药物滥用问题严重，从而对微生态平衡产生了严重影响。在抗生素选择压力下，出现如MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）、VRE（耐万古霉素肠球菌）、PRSP（耐青霉素肺炎链球菌）等革兰氏阳性耐药菌和多药耐药革兰氏阴性菌如鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌等，而耐药菌治疗非常棘手，使感染死亡率急剧上升，对全人类的健康构成了严重威胁（Clin Microbiol Rev，22(4):582-610，2009）。

我国细菌耐药形势严峻，多药耐药G-菌感染问题严重，对碳青霉烯类抗生素耐药的铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌在临床上广泛流行，治疗困难，甚至无药可治。在美国MRSA成为感染性疾病的首要致死原因，超级细菌NDM-1在全球的暴发和流行，更引起全球的高度关注。而且细菌耐药基因还常位于可移动元件上，从而加速了耐药基因在不同菌株间的传播。因此迫切需要加强对抗耐药菌药物的研发。

许多耐药基因来源于环境中的非致病菌，非致病菌携带的强大耐药系统包含对天然、半合成和全合成抗生素的耐药元件，耐药的产生似乎是不可避免的。近几十年来很少有新类型的抗生素问世，而将抗生素和其他生物活性分子的抗菌佐剂与现有抗生素联合用药为新型抗耐药菌药物的开发提供了新思路。

发明内容

本发明的目的是提供D-氨基酸在增强抗菌药物的抗菌活性中的应用。

本发明的另一目的是提供一种新型抗菌药物组合物及其应用。

本发明的再一目的是提供D-氨基酸与抗菌药物联合用药在感染性疾病治疗方面的应用。

为了实现本发明目的，本发明的一种抗菌药物组合物，由两种组分构成，一种为D-氨基酸，另一种为抗菌活性药物和/或其衍生物；其中，所述D-氨基酸为D-丙氨酸、D-丝氨酸、D-蛋氨酸、D-苏氨酸、D-苯丙氨酸、D-谷氨酸、D-谷氨酰胺、D-脯氨酸、D-精氨酸、D-赖氨酸、D-半胱氨酸、D-缬氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-色氨酸、D-酪氨酸、D-天冬氨酸、D-组氨酸、D-天冬酰胺和不具备D L分型的甘氨酸中的一种或多种；所述抗菌活性药物和/或其衍生物为β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、喹诺酮类抗生素、大环内酯类抗生素、氯霉素类抗生素、糖肽类抗生素或磷霉素等中的一种或多种。

前述的抗菌药物组合物中D-氨基酸的浓度范围是0.001mM~10M。组合物中D-氨基酸的种类及浓度的选择，依据拟作用的菌株、抗生素的种类而不同，优选对该抗生素抗特定菌株影响明显（MIC值越低）的一种或多种D-氨基酸联合用药。最终目的是获得一系列可分别有效对抗特定菌株感染的D-氨基酸抗菌药物组合物。