[发明专利]用作医药和农药中间体的3-氯-5-氨基哒嗪的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体地说涉及医药、农药中间体的合成方法。

背景技术

3-氯-5-氨基哒嗪（或4-氨基-6-氯哒嗪，CAS号：29049-45-4）是一种常用的化学合成中间体，近年来广泛地用于医药和农药的研发，如用于抗癌药物（US2004/54186）和植物生长调节剂（US1988/4728355）等。

3-氯-5-氨基哒嗪的合成，目前主要是由3-氯-5-氨基-6-联氨基哒嗪用氢氧化钠水解得到，如US1988/4728355、US1976/3978057和J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1974, 696-698.，而3-氯-5-氨基-6-联氨基哒嗪需要很复杂的多步反应制得。其化学反应式如下：

这种方法步骤多、操作复杂，总收率低（29.2%），不宜于工业化生产，三氯氧磷和氯化亚砜大量使用造成的废酸废气排放量大，更严重的是用到金属铬和联氨，都是公认的强致癌物，不能在制药中采用。

发明内容

为了克服现有技术存在的缺点，本发明人研发了以氯乙醛和三氯乙醛为起始原料，经缩合、环化、胺化三步反应，制得3-氯-5-氨基哒嗪的新的工艺路线及合成方法。

其化学反应式如下：

本发明所述3-氯-5-氨基哒嗪的新的合成工艺路线如下：

以氯乙醛（SM1）和三氯乙醛（SM2）为起始原料，在溶剂中回流进行缩合反应，纯化得到2，4，4，4-四氯-2-丁烯醛（TM1）；2，4，4，4-四氯-2-丁烯醛（TM1）与盐酸氨基脲（SM3）在溶剂中进行环化反应，经处理纯化后得到3，5-二氯哒嗪（TM2）；3，5-二氯哒嗪（TM2）与氨水在不锈钢反应釜中加热进行胺化反应，经后处理及纯化得到本发明的目的产物——3-氯-5-氨基哒嗪（TP）。

上述合成路线尚未见诸文献报道。

与现有技术相比，本发明所述所提供的3-氯-5-氨基哒嗪的合成方法，步骤简捷，反应条件温和，提纯工艺方便，总收率显著提高。

为了进一步提高本发明所述合成方法的技术效果，本发明人经过大量的试验对比、筛选评价和优化组合，确定了本发明所述方法的优化和最佳工艺条件。

本发明所述合成方法主要创新技术方案如下：

在第一步缩合反应中采用甲苯作为溶剂，优选了三氯乙醛与氯乙醛的用量比例，以提高产率；第二步环化反应中通过对四氯巴豆醛与盐酸氨基脲的摩尔用量比例的优选、溶剂的筛选、反应温度和反应时间的优化，简化了工序，减少了溶剂消耗，缩短反应时间，提高了产率；第三步胺化反应中，通过对氨水的相对用量比例、溶剂品种及用量、反应温度和反应时间的优化和评价筛选，从而获得了全新的最佳优化组合工艺条件，使该步骤产品收率达到了81%；与现有文献报道相比较，本发明所述方法合成路线大大缩短（反应步骤由7步减少到3步），避免了高致癌铬金属、联氨的使用，总收率由29.2%提高到36.5%。纯度也由95%提高到99%。

以下是对本发明内容的具体描述：

第一步缩合反应

具体反应过程如下：

三氯乙醛和乙酸铵依次加入到甲苯中，加热至回流，开始滴加氯乙醛并用分水器分出水分，滴加完毕后回流搅拌3小时，加入对甲苯磺酸，继续回流4小时，停止反应。反应液冷至室温，蒸干溶剂，加入二氯甲烷稀释后过滤，减压浓缩，在12毫米汞柱下收集90~100℃馏分，得到2，4，4，4-四氯巴豆醛为黄色油状液体。

本步反应中三氯乙醛和氯乙醛的用量比例对合成产品收率影响较大，对此本发明人作了大量对比分析，依据对试验结果的综合分析确认：三氯乙醛和氯乙醛的摩尔用量比例应为1 : 0.5-0.8；优选摩尔用量比例为1 : 0.65。

下表为试验对比数据举例，表中所述氯乙醛用量和收率，为固定三氯乙醛用量为1摩尔时，改变氯乙醛不同用量，所获得的2，4，4，4-四氯巴豆醛的实际收率。

当三氯乙醛用量为1摩尔时，不同氯乙醛的用量及其收率的试验结果如下：