[发明专利]装载有抗癌药物的透明质酸纳米微凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种装载有抗癌药物的透明质酸纳米微凝胶及其制备方法，利用生物素和中性亲和素的特异结合，制备能够装载抗癌药物的透明质酸纳米微凝胶，继而实现抗癌药物的靶向控释，属于高分子药用材料技术领域。

背景技术

透明质酸是一种糖胺聚糖，属于酸性粘多糖，广泛分布于人体各部位，可调节蛋白质，协助水电解质的扩散及运转，润滑关节，调节血管壁的通透性，促进伤口愈合。从医学角度讲透明质酸具有低抗原性、低毒性，在生物体内可降解吸收，且降解产物无毒。

在实体肿瘤边缘组织中有大量透明质酸富集，而且肿瘤细胞表面高度表达透明质酸受体CD44和透明质酸介导自动性受体RHAMM。CD44凭借对透明质酸的高亲和力，RHAMM凭借介导胞吞作用，二者能够将透明质酸内吞。CD44虽然也在正常组织原代细胞中表达，但是，如此表达的CD44大部分处于一种非活化的沉默状态，其对透明质酸的亲和力要弱得多。因此，透明质酸具有肿瘤靶向性，能够作为一种抗癌药物的靶向控释载体，实现抗癌药物的靶向控释。然而，非凝胶态的透明质酸由于其水溶性，并不能用作药物载体。

由于透明质酸具有肿瘤靶向性，据此人们提出两种实现抗癌药物控制释放的方案，一是将抗癌药物键合在透明质酸分子上；二是先采用其它高分子胶束装载抗癌药物，之后在胶束表面修饰一层透明质酸分子。然而，抗癌药物与透明质酸键合，药物分子结构会发生部分改变，其药理和药效也会发生变化；而采用透明质酸修饰包裹有抗癌药物的胶束虽然解决了键合存在的问题，但是，作为胶束的高分子材料属于合成类，与透明质酸相比其生物相容性较差，因此，抗癌药物药效难以发挥。

透明质酸宏观凝胶是一种水凝胶。其制备方法包括：将透明质酸大分子通过交联剂交联锁住大量水分子，所述交联剂包括环氧化合物、醛类、酰肼类、碳二亚胺、蛋白质类以及光和金属离子；或者采用“点击化学”技术制备透明质酸凝胶。虽然透明质酸宏观凝胶能够用于药物控制释放，但是，透明质酸宏观凝胶的凝胶颗粒粒径不在纳米尺度范围内，在人体中传输易被网状内皮系统吞噬，作为药物载体难以顺利到达病灶。

发明内容

为了获得一种透明质酸纳米微凝胶，在所述透明质酸纳米微凝胶装载抗癌药物后，抗癌药物的药理和药效得以保持，并且能够顺利到达病灶，使透明质酸生物相容性发挥其应有作用，将抗癌药物药效充分发挥出来，我们发明了一种装载有抗癌药物靶的透明质酸纳米微凝胶及其制备方法。

本发明之装载有抗癌药物的透明质酸纳米微凝胶其特征在于，凝胶颗粒粒径在100~500nm尺度范围内，水溶性抗癌药物被锁在透明质酸纳米微凝胶空间网络结构中。

本发明之装载有抗癌药物的透明质酸纳米微凝胶制备方法其特征在于，首先用酰肼类化合物将透明质酸分子上的羧基转化成氨基，得氨基化透明质酸；其次用琥珀酰亚胺活化生物素，得活化生物素；第三在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐存在的条件下，将活化生物素接枝到氨基化透明质酸分子上，得生物素化透明质酸；第四将水溶性抗癌药物和中性亲和素与生物素化透明质酸溶解在水中，得装载有抗癌药物的透明质酸纳米微凝胶。

本发明其技术效果在于，由于本发明之透明质酸纳米微凝胶的凝胶颗粒粒径在100~500nm尺度范围内，成为一种具有亲水表面的纳米载体，能够避免在人体中传输时被网状内皮系统所吞噬，从而顺利携带药物到达病灶。另外，抗癌药物是被锁在透明质酸纳米微凝胶空间网络结构中，抗癌药物本身的结构并未发生变化，其药理和药效得以保持。并且，抗癌药物是直接被锁在透明质酸纳米微凝胶空间网络结构中，并未先行采用合成类高分子材料胶束装载，因此，本发明依然具有原本的生物相容性，确保抗癌药物药效的发挥。