[发明专利]一组新的苯并环丁烷化合物及其在化学合成中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及到一组新的苯并环丁烷化合物及其在伊伐布雷定制备中的应用。

背景技术

伊伐布雷定，化学名为：7,8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]丙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并氮杂卓-2-酮，其结构如下式所示：

  

伊伐布雷定临床上可以用于治疗各种心肌缺血，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，是一种治疗前景非常广阔的新一代心血管类药物。

目前，伊伐布雷定的合成主要有以下几种：

方法一：

 

其中：R基团代表卤素、二氧戊环、二氧己环等。

方法二：

 

其中：R基团代表卤素、二氧戊环、二氧己环等。

方法三：

 

其中R表示取代或者未取代的、任选被全氟代的直链或支链烷基，取代或者未取代的芳基、苄基或者CH₂COOEt。

从现有的伊伐布雷定合成方法中可以看出，无论哪种方法，伊伐布雷定的制备成本都较高以及制备难度大，操作繁琐并且收率较低，工业放大生产存在一定的瓶颈。

发明内容

鉴于目前伊伐布雷定巨大的药用价值以及其合成的较大难度，本发明提供了一组新的苯并环丁烷化合物和制备它们的方法以及由他们制备伊伐布雷定的方法，亦即提供了伊伐布雷定新的制备方法，该方法合成路线短，操作简单，大大降低伊伐布雷定的合成难度，且成本低廉，产品收率高，具有很好的产业化基础和应用价值。

本发明提供了一组新的苯并环丁烷化合物，其结构式分别为：

化合物III

化合物I

化合物V。

所述的新的苯并环丁烷化合物的制备方法，包括如下步骤：

化合物II

A、 化合物II即(1S)-[N-(3-卤丙基)-N-甲基]氨甲酰基-4,5-二甲氧基苯并环丁烷在溶剂中与氨基乙醛缩二甲醇在缚酸剂存在的条件下进行N烷基化反应，生成化合物III；

化合物III

B、 化合物III在还原剂存在的条件下进行还原反应生成化合物IV；

化合物IV

C、 化合物IV与3,4-二甲氧基苯乙酸进行酰胺化反应，生成化合物V。

化合物V

所述的步骤A中的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、富马酸二甲酯或甲基乙酰胺。

所述的步骤A中的缚酸剂为有机碱或无机碱，优选三乙胺或碳酸钾。

所述的步骤B是在醚类溶剂中进行，所述醚类溶剂优选四氢呋喃或1,4-二氧六环。

所述的步骤B中的还原剂为金属硼氢化物或者金属氢化物，优选硼氢化钠、硼氢化钾或四氢铝锂。

所述的步骤C中3,4-二甲氧基苯乙酸先生成酰氯再与化合物进行酰胺化反应。

所述的步骤C是在二氯亚砜中进行。

所述的新的苯并环丁烷化合物在制备伊伐布雷定中的应用：化合物V在酸存在条件下进行成环反应可以制得化合物，化合物I进行还原反应得到伊伐布雷定。

化合物I

所述的酸为盐酸、氢溴酸或乙酸。

伊伐布雷定可以任选地转化为其可药用酸加成盐，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸、苯甲酸，并可转化为其水合物。

本发明所提供的化合物III、化合物和化合物是新化合物，其可以用作化学或制药工业的合成用中间体，尤其是用于合成伊伐布雷定及其与药用酸的加成盐和其水合物，合成伊伐布雷定的工艺操作简单，成本低廉，产品收率高，大大降低伊伐布雷定的合成难度。

具体实施方式

一下结合具体实施方式对本发明进行详细说明。

实施例1：化合物III即(1S)-[N-(3-(2,2-二甲氧基乙胺)-丙基)-N-甲基]氨甲酰基-4,5-二甲氧基苯并环丁烷的制备