[发明专利]一种羧酰胺化合物L-苹果酸盐的结晶多晶型物

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，具体地，本发明涉及药学活性化合物(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1,2-二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酰胺L-苹果酸盐的结晶多晶型物、其制备方法及其用于治疗过度增殖性疾病或恶性肿瘤的药物中的用途。本发明还涉及包含所述晶型作为活性成分的药用组合物。

背景技术

本发明涉及的药学活性化合物(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1,2-二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酰胺，参见：唐锋，等，WO2008/067756，（2008），对多种酪氨酸激酶具有显著的抑制活性，并且可以抑制多种人癌细胞株的增殖，可用于抗肿瘤药物的制备。

在有机化合物中，许多物质常具有相同的化学组成，在不同的热力学条件（温度、压力、pH等）下却能形成不同的晶体结构，我们把这一现象称做同质多晶现象。这些不同的晶型被称做“多晶型物”。物质不同的多晶型物具有不同的晶格能，由此其在固态时展示出了不同的化学和物理特性，包括化学稳定性、表观溶解度、溶解速度、熔点等等，这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响原料药和制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。对于本发明而言，本领域存在着这样的需求：获得适于应用的理化性能优异的多晶型。

发明内容

本发明提供了式I所示(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1,2-二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酰胺L-苹果酸盐的结晶多晶型物。

本发明所述的(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1,2-二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酰胺L-苹果酸盐结晶多晶型物，使用辐射，在X-射线粉末衍射光谱图中的特征峰的2θ值为：3.04、6.18、9.34、17.60和26.32，2θ衍射角的误差为0.2。优选地，其具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射光谱图。该结晶多晶形物命名为A型。

本发明所述的(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1,2-二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酰胺L-苹果酸盐结晶多晶型物使用辐射，在X-射线粉末衍射光谱图中的特征峰的2θ值为：11.62、12.58、22.40、23.50、24.12和25.64，2θ衍射角的误差为0.2。优选地，其具有基本如图2所示的X-射线粉末衍射光谱图。该结晶多晶型物命名为B型。

本发明所述的(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1,2-二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酰胺L-苹果酸盐B型多晶型物红外吸收图谱在808cm^-1、1190cm^-1、1368cm^-1、1473cm^-1、1516cm^-1、1592cm^-1、1625cm^-1、1655cm^-1、2488cm^-1、2629cm^-1、2883cm^-1、2946cm^-1、2980cm^-1、3079cm^-1、3268cm^-1、3320cm^-1处有吸收峰。优选地，其红外吸收图谱基本如图3所示。

本发明所述的(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1,2-二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酰胺L-苹果酸盐B型多晶型物DSC吸热转变在170±2℃。优选地B型多晶型物DSC吸热转变在170±1℃。

本发明还提供了式I所示的结晶多晶型物（A型、B型）的制备方法。

制备A型结晶多晶型物的方法：(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1,2-二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酰胺加至甲醇中，加热至回流，逐步加入L-苹果酸的甲醇溶液，冷却至室温，继续搅拌析晶4-12h。